以匠心 敬初心

　　本期執行主編

　　王孝深 教授

　　複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院教授、研究生導師

　　中國抗癌協會 鼻咽癌專業委員會常務委員

　　中國醫師協會 頭頸腫瘤專業委員會常務委員

　　CSCO鼻咽癌專家委員會常務委員

　　世界華人腫瘤放療協作組副秘書長兼常委

　　第一或者通訊作者身份發表SCI論文20篇

　　上海市“住院醫師規範化培訓”優秀帶教老師

　　2013年教育部科學技術進步獎二等獎

　　2016年榮獲中國抗癌協會科技獎三等獎

　　2016年美國ASTRO年會“最佳國際論文摘要獎”

　　應邀在nature reviews clinical oncology雜志發表頭頸部腫瘤精确放療的經驗(雜志2020年影響因子已達53.2）

　　編寫美國放療教科書clinical radiation oncology第18章

　　王勝資 教授

　　1983年畢業于上海醫科大學醫療系（現為複旦大學醫學院）主任醫師、教授、博士研究生導師

　　1991年獲臨床醫學博士學位

　　1994年4月-1995年5月期間赴美國Jefferson大學腫瘤中心學習

　　2004年5月-8月在美國Temple 大學腫瘤中心和 Fox Chase腫瘤中心學習

　　中華醫學會腫瘤放射治療專業委員會及中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會委員

　　中華醫學會腫瘤放射治療專業委員會及中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員

　　上海醫學會腫瘤放射治療專業第5-7屆委員會副主任委員

　　上海市抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會副主任委員

　　上海市醫療事故鑒定專家組成員

　　《中國眼耳鼻喉科雜志》、《中華腫瘤防治雜志》和《實用腫瘤雜志》編委

　　以第一作者和通信作者在國内外期刊發表專業論文80餘篇,其中SCI論文30餘篇，參編著作10部，主編著作2部

　　第二期

　　王孝深教授、王勝資教授力薦：《下咽癌綜合治療進展》

　　本文作者：複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院 李骥

　　李骥

　　複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院放療科

　　醫學碩士、主治醫師

　　上海市抗癌協會鼻咽癌專委會委員

　　上海市抗癌協會放射治療委員會青年委員

　　以通訊作者及第一作者在SCI及國内核心期刊發表論文8篇，參編專業書籍1部

　　正文如下

　　下咽癌（Hypopharygeal carcinoma）為臨床上少見的惡性腫瘤，約占頭頸部惡性腫瘤的3%，占全身惡性腫瘤的0.5%。發生于梨狀窩者最為常見，約占60-70%,其次為咽後壁區，約占25-30%,發生于環後區者少見，僅為5%左右。梨狀窩癌和下咽後壁癌多見于男性，而環後區癌女性較多見。下咽癌約95%以上為鱗狀細胞癌，且分化程度較低。其他少見的類型有小涎腺來源的腺癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和軟組織肉瘤等。雖然發病率不高，但下咽癌惡性程度高，易發生黏膜下浸潤生長、淋巴結轉移和遠處轉移，且早期症狀隐蔽，不易被重視及發現，臨床上約70%的患者就診時已為中晚期，錯過了早期治療控制的最佳時機，故下咽癌預後較差，5年生存率僅為35%左右。因此下咽癌的治療是臨床上最具挑戰性的頭頸部惡性腫瘤治療之一。下咽癌的治療決策應遵循：盡最大可能地提高腫瘤的局部控制率，盡量降低治療手段對周圍重要器官功能損害程度的原則。下咽癌的治療方法包括手術、放療、化療以及分子靶向療等。ＮＣＣＮ指南主要依據原發腫瘤的分期和頸部淋巴結轉移狀态（遠處轉移的風險）進行分層，推薦相應的治療方案。對于早期病變（T1N0M0和選擇性T2N0M0），在強調病變徹底切除的同時，應把喉功能的保留放在重要位置，以提高患者生活質量，可選擇根治性放射治療或保喉手術的單一治療模式，而對于局部晚期病變，多采用放化療 手術挽救的綜合治療模式。

　　非手術治療

　　目前臨床上采用的下咽癌非手術治療手段主要包括：放療、化療、靶向和免疫治療等。從RTOG91-11試驗開始，下咽癌的治療由誘導化療向同步放化療過渡，多項試驗均為下咽癌綜合治療提供了思路，如表1

　　表1下咽癌非手術治療臨床試驗彙總

　　誘導化療聯合放療模式在20世紀90年代以前，手術在局部晚期喉、下咽癌的治療中占據主導地位。此種治療手段會嚴重損害病人的生活質量，如術後需要永久性氣管造瘘、喪失語言功能、進食障礙等。對于局部晚期病變，采用單純放療治療模式，５年ＯＳ率僅為１０％～２０％，明顯低于手術治療模式。探索提高療效和喉功能保全的治療模式成為當時的迫切需要。國際上關于保留喉功能治療局部晚期頭頸部鱗癌的一項具有裡程碑意義的研究是美國退伍軍人喉癌協作組（VA-L CSG）的研究。該研究共納入了332例Ⅲ－Ⅳ期可行全喉切除的局部晚期喉癌患者，比較非手術組（誘導化療＋根治性放療）和手術組（全喉切除＋術後放療）的療效，兩者的２年ＯＳ均為68％（P=0.985）。此研究确立了誘導化療聯合放療在局部晚期喉癌保喉功能治療中的地位，既未降低生存，又實現了功能性保喉。借鑒喉癌保喉治療模式的思路，1996年歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）發起了一項EORTC24891的研究。該研究共納入194例T2-4N0-2bM0期的局部晚期下咽癌患者，對比了非手術組（誘導化療＋根治性放療）和手術組（手術＋術後放療）的療效：3年OS率分别為57%和43%，5年OS分别為30%和35%，3年無瘤生存率（disease-freesurvival，DFS）分别為43%和32%，5年DFS 分别為25%和27%（Ｐ＞0.05）；非手術組3、5年保喉生存率分别為28%和17%；保喉治療的3、5年保喉率分别為64％和58％；長期随訪結果同樣證實了保喉方案的可行性。此研究确立了在局部晚期可切除的下咽癌中，誘導化療聯合放療的治療模式的地位。同步放化療模式Prades等開展了同步放化療在下咽中的Ⅲ期随機對照研究，納入75例T3N0M0期的初治梨狀窩癌患者，對比了同步放化療組和誘導化療組（誘導化療＋根治性放療）的療效：1年OS分别為71%和76%，2年OS分别為47%和51%（Ｐ＞0.05）；１年保喉率分别為92％和71％（P=0.03），2年保喉率分别為92%和68%（P=0.016）。此研究确立了同步放化療在局部晚期可切除下咽癌治療中的地位。EORTC24954共納入了450例局部晚期可切除的喉癌、下咽癌患者，比較了誘導化療聯合放療組（PF方案，順鉑＋氟尿嘧啶）和交替組（4個周期的化療，PF方案，在其間隔進行3程放療）的療效：兩組在OS、無進展生存（progress-free survival，PFS）以及保喉率方面均相近，而交替組急性不良反應少于同步組。長期随訪結果也證實了交替放化療模式的可行性，但是此模式未廣泛用于臨床。Yoon等的回顧性比較了局部晚期下咽癌誘導化療＋同步放化療（PF方案）對比誘導化療＋單放的療效：５年ＯＳ分别為42％和24％（P0.05），3年保喉率分别為63%和32%（P0.05）。Pignon等的荟萃分析表明，在局部晚期頭頸部鱗癌中化療的加入，５年ＯＳ提高了4％，尤其是同步放化療組較單放組的5年OS提高了6.5%，同時也确立了同步放化療在局部晚期頭頸部鱗癌中的地位。在Blanchard的荟萃分析中，按原發腫瘤部位分析了頭頸部鱗癌同期放化療的獲益，其中下咽癌3216例，5年生存絕對獲益為5.4%。

　　誘導化療方案的優化及新方案 同期放化療對比同期放化療Pointreau等在GORTEC2000-01試驗中，在下咽癌中對比了不同誘導化療方案的療效差異，分為TPF組（順鉑＋氟尿嘧啶＋多西他賽）和PF組（順鉑＋氟尿嘧啶），無論是在生存率還是在保喉率上TPF方案更具優勢。Posner等（TAX324試驗）共納入123例可手術的Ⅲ、Ⅳ期喉癌、下咽癌患者，比較了誘導化療方案（PF和TPF方案），結果也提示TPF方案較PF方案在PFS和保喉方面更具優勢。靶向治療Bonner等研究了在局部晚期頭頸鱗癌中，單放對比放療＋西妥昔單抗的療效，在不增加不良反應的情況下，提高了腫瘤局部控制率和總生存。Lefebvre等（TEMPLIN試驗）比較了誘導化療（TPF方案）＋順鉑同步放療對比西妥昔單抗同步放療在療效、安全性以及喉功能保全方面的差異，共納入153例Ⅲ、Ⅳ（T2-3，N0-3M0）期可行全喉切除術的下咽、喉癌患者，誘導化療“有效者”（原發竈縮小≥50％）被随機分為順鉑同步放化組和西妥昔單抗同步組，“無效者”（原發竈縮小＜50％）接受了“全喉切除術”；最終116例“有效者”被随機分為順鉑組（60例）或西妥昔單抗組（56例），兩組保喉率相近，西妥昔單抗組腎毒性及全身毒性低于順鉑組，依從性較高。總體而言，保喉治療并未降低下咽癌的生存。盡管最近的大型數據庫（SEER和NCDB數據庫）顯示，接受器官保存策略的喉癌患者的生存率略有下降，但下咽癌患者的生存趨勢并沒有出現同樣的下降。

　　手術治療

　　根治性手術切除是下咽癌的傳統治療手段，盡管近年來CCRT等非手術治療方案在下咽癌中的應用呈上升趨勢，手術為主的綜合治療仍然是目前針對下咽癌患者最常用的治療策略，手術治療作為下咽癌綜合治療的重要組成部分，具有明确的臨床價值。NCCN指南推薦手術在下咽癌的治療中包括以下幾個方面：①對T1N0以及選擇性的T2N0進行保喉手術；②對Ｔ1-3Ｎ0-3和T4aＮ0-3無器官功能保留需要的行全喉切除術；③對T1-3Ｎ0-3和Ｔ4 aＮ0-3的在行誘導化療後原發竈療效小于ＰＲ者，行手術治療；④對行根治性放化療後殘存或複發的人群行挽救手術。

　　總結

　　下咽癌，特别局部晚期下咽癌對患者的生存和生活質量影響較大，放化療和手術的綜合治療，使得患者生存率和喉功能保留率逐漸提高。随着對腫瘤免疫逃逸機制的認識加深，新的治療理念和臨床研究不斷湧現，期待新的治療策略和方法進一步提高療效和改善者生活質量。

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