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圍絕經期功能失調性子宮出血的性激素療法

圍絕經期功能失調性子宮出血的性激素療法

陳蓉 郁琦

北京協和醫院

【摘要】 圍絕經期功能失調性子宮出血是臨床常見疾病，識别出需要治療的患者，并給予恰當治療是臨床工作的一個難點。其治療具有兩個目的：一是預防異常出血對婦女身體的不良影響，二是預防和避免子宮内膜發生器質性病變。性激素治療是首選的治療方法，其中以孕激素治療為主，具體方法因患者的個體情況而異。若正規性激素治療效不佳時，需警惕器質性病變可能。

【Abstract】Perimenopausal dysfunctional uterine bleeding is a common clinical disease. It is difficult to identify patients who are in real needs of treatment and give them appropriate therapy. The treatments for these patients should provide two functions: decreasing ultra blood lose and preventing endometrial organic diseases. After the diagnosis of functional disorders, sex hormone therapy is the first-line choose which are mainly progestogens therapy and the specific method varies due to individual patient. If regular hormone therapy could not get efficacy, organic disease should be excluded again.

【關鍵詞】 圍絕經期; 功能失調性子宮出血; 性激素治療

【Key Words】peimenopausal period; dysfunctional uterine bleeding; hormone therapy

圍絕經期功能失調性子宮出血（以下簡稱圍絕經期功血）是圍絕經期婦女的常見問題，其治療具有兩方面的重要意義：一是預防異常出血對婦女身體的不良影響，二是預防和避免子宮内膜發生器質性病變。圍絕經期功血與其他年齡段功血在診斷上要求一緻，首先需除外器質性病變。在确診為功能失調性病變後，應首選内分泌的方法進行治療。因不同類型的功血治療重點不一緻，本文将首先描述圍絕經期功血的分類，然後再重點介紹圍絕經期功血的性激素療法。至于圍絕經期功血的診斷和鑒别診斷等，已在本期的其他文章中詳細論述，本文不再贅述。

1.1 圍絕經期的概念及月經改變

1.1.1 圍絕經期的概念

圍絕經期指的是絕經前後的一段時間,其起點與絕經過渡期相同。由于症狀的出現大多比較主觀，個人的感受很不一樣，而生殖激素水平變化在卵巢衰退的早期又變化無常，難以确定一個标準的量化指标，因而目前公認以月經周期的改變為标志。具體來說就是 40 歲以上的女性，月經周期長度的改變與以往相比在7天或以上，但由于一次這樣的改變具有一定的偶然性，因此也有學者建議将進入圍絕經期的标志定義為在一年内出現兩次這樣的改變。總之，月經的改變正是圍絕經期的标志。理論上講，絕經過渡期是終止于最後一次月經，圍絕經期應該終止于最後一次月經後一年，而也就是說不再有需要關注的月經改變。但這兩個時間點實際上是一個回顧性概念，因為不等到一年後，任何人都無法确定這次月經是不是最後一次月經，如果等了 11 個月，又來了一次月經，那麼還不能算圍絕經期結束，還處于絕經過渡期，因此臨床上對于絕經過渡期和圍絕經期往往不加區分。

1.1.2 圍絕經期月經改變

月經改變是圍絕經期的标志，是出現較早的臨床症狀。凡是有子宮的婦女，在此階段必然會發生子宮出血模式改變，其變化形式多種多樣，既可有月經周期的變化，也可有月經量的變化。月經周期方面：可以是仍有周期性但周期長度變長或變短，也可以是失去規律性，變為無規律的出血；月經量方面：可增多，也可減少。兼顧月經周期和經量的變化，則産生了更多的變化類型。著名的關于婦女健康的 Tremin 研究認為，在絕經過渡期不存在有序的、循序進展的月經變化，婦女自身報告的絕經前月經變化類型超過 8 種。Kaufert 等甚至總結出超過100種的變化類型。大緻可将圍絕經期的月經變化分為三種類型：１，月經周期延長，經量減少，直至最後絕經；２，月經周期不規則，經期延長，經量增多，甚至大出血或出血淋漓不盡，然後逐漸減少而停止；３，月經突然停止，較少見。在一項針對 500 名絕經過渡期女性的研究中，70%的人為第一種情況，即月經稀發和/或月經過少，18%的人為第二種情況，即月經過多、不規則出血或月經頻發，12%的人為第三種情況。

不是所有的月經異常都是需要醫療幹預的。如何識别出需要醫療幹預的患者并給予恰當治療是臨床處理的一個難點。許多婦女不會主動就醫，她們主觀上會認為這是月經的正常變化，忍忍就可以等到自然絕經，直到大量失血、嚴重危害身體健康時才會就診，對身心造成嚴重影響。另一方面，由于這一階段孕激素水平相對于雌激素較低，因此子宮内膜在較長一段時間内受到幾乎無對抗的雌激素作用而不斷生長，除了可造成無排卵型功血外，還會引起子宮内膜增生，進而發展為子宮内膜癌。治療時機的贻誤增加了子宮内膜病變的發生。

婦女對月經失血量的主觀印象并不可靠，其對月經變化的認知則更有意義。已有較多研究查了更年期相關症狀對婦女的影響，但多為關于潮熱出汗、泌尿生殖道萎縮等症狀的影響，其中卻鮮有關于月經變化本身對婦女造成影響的調查。文獻檢索後僅發現一項研究涉及了這方面的内容。這項涉及 119 名圍絕經期和絕經後婦女的調查顯示，即使同一種月經變化模式，不同婦女的主觀認知差異也很大；大約 40%的女性認為圍絕經期的月經變化不是問題；在各種月經變化中，經期變長和周期失去規律性更易被婦女視作為問題，而經量增加或周期變頻卻不易被婦女重視。目前尚缺乏中國婦女的這方面資料。

因此，對圍絕經期出血處理的一個要點是确定哪些情況需要醫療幹預，并對廣大婦女進行宣教。我們可以參照國際婦産科聯盟的月經異常工作組（FIGO Menstrual Disorders Group,FMDG）在 2011 年提出的慢性異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB）和急性 AUB 的概念。所謂慢性 AUB 的定義是：近6個月中至少有 3 次源自子宮腔出血的量、規律性和時機異常。FMDG 将慢性 AUB 患者定為須要進行規範診療的對象。言外之意是：由于月經周期可受到許多偶發因素的影響導緻偶然 1-2 次的異常，可短期觀察期待自然恢複，不一定須要啟動複雜的診療步驟。急性 AUB 定義為一次大量出血的發作，按照臨床醫生的觀點，其嚴重性已須緊急幹預以防止進一步失血。急性 AUB 可以見于有或無慢性 AUB病史的患者。

1.2 圍絕經期功血的分類

圍絕經期是婦女從生育期過渡到絕經的過程，在此期間，卵巢功能不斷衰退，婦女體内的卵泡數減少加速，卵泡發育不規律，并且波動性很大，表現為有排卵的月經所占比例降低，從絕經前的 6 年到絕經前的最後幾個月，有排卵的月經所占比例會從 60%降到 10%左右。因為卵巢功能衰退不能形成優勢卵泡，不能排卵，故不能分泌孕激素；而這些小卵泡仍可持續不斷分泌雌激素，多個小卵泡分泌的雌激素疊加，因此總的雌激素水平并不低，甚至在某些婦女的某些時間段可能超過正常育齡期水平。從對子宮内膜起作用的兩種性激素（即雌孕激素）方面來分析，這時缺乏的是孕激素，雌激素并不缺乏。雌激素至最終月經前後才會急劇降低。從月經周期間看，卵巢功能的衰退并非直線型變化，周期間波動性很大。

圍絕經期月經異常中，無排卵型功血占了很大的比例。這是在圍絕經期最常見也是最被重視的一種類型。這毋庸置疑，在既往所有關于無排卵型功血的介紹中，這一點均得到了充分的介紹。但是筆者想說明的是，在圍絕經期同樣存在有排卵型功血，尤其是在絕經過渡期早期。在此階段可發生子宮内膜間質酸性粘多糖去聚合作用異常，局部纖維蛋白溶酶活性升高，PGF2α生成下降且PGE2 上升，以及其他細胞因子變化等。這些變化發生在子宮局部,從而造成月經過多。因卵巢功能下降，此階段也存在因黃體功能不足所緻的各種經間期出血，如經前出血、經後淋漓等。

不同類型的功血，治療有所不同。下面按照有無排卵，分别介紹其治療。

2.圍絕經期無排卵型功血的性激素治療

急性期以止血為目标，長期治療以調整周期、控制出血量和防止子宮内膜病變為目标。

2.1 急性期性激素止血

2.1.1 孕激素内膜脫落法

孕激素作用使子宮内膜由增殖期同步轉化為分泌期而完全剝脫，然後在内源性雌激素的影響下子宮内膜修複而出血停止，也稱“藥物性刮宮”。因停藥後短期即有撤退性出血，适用于血色素＞80g/L、生命體征穩定的患者。該方法是滿足撤退出血條件婦女的首選治療方法。為達到子宮内膜充分轉化的目的，孕激素除每日需達一定劑量外，還強調用夠一定的時長。口服藥物因半衰期短，需連續應用至 10 天以上。針劑黃體酮按經驗一般使用 3-5 天，雖然從理論上推測，3 天尚不足以使内膜轉化完全，但由于油劑的黃體酮針劑具有一定的緩釋作用，總的作用時間長度是長于 3 天的。具體用法如下：

• 黃體酮：20～40mg,肌肉注射，每日 1 次，×5 天左右。
• 地屈孕酮（達芙通）：10mg，每日 2 次，×10 天。
• 口服微粒化孕酮（琪甯）：每日 200mg～300mg，×10 天
• 醋酸甲羟孕酮（MPA）：每日 6～10mg，×10 天

2.1.2 複方短效口服避孕藥

适用于長期而嚴重的無排卵出血。目前常使用的是第三代短效複方口服避孕藥，如媽富隆或達英-35，用法為每次 1－2 片，每 8-12小時一次，每日總劑量不超過 3 片。血止 3 天後逐漸減量至 1 天 1 片，至患者一般情況好轉、血色素上升至可承受一次撤退出血時停藥。

因為複方口服避孕藥在我國屬于非處方藥物，容易獲得，使用也較為方便，近年來該方法的應用有增加趨勢，但随着應用增加，也發生了一些問題。研究表明，當複方口服避孕藥每日劑量在 3 片以上時，療效并不會進一步增加，但副作用卻顯著增加。在臨床實踐中，也發現複方口服避孕藥的各種嚴重副反應多與使用不當有關，尤其是不恰當的大劑量。若每日 3 片口服避孕藥的劑量仍不能很好止血時，需考慮有無其他引起出血的器質性病因。在應用口服避孕藥時需充分考慮其使用限制，可參照世界衛生組織關于口服避孕藥的使用分級标準。在40 歲以下、非肥胖患者中屬 I 級，即口服避孕藥使用沒有限制；在 40 歲以上、或肥胖、或35 歲以上吸煙的患者中需慎重。

2.1.3 孕激素内膜萎縮法

高效合成孕激素可使内膜萎縮，從而達到止血目的。适用于一般情況差、血色素低于 60-70g/L 的患者。可采用左訣諾孕酮 1.5～2.25mg/d，持續用至一般情況好轉、血色素上升至可承受一次撤退出血時停藥, 停藥後會發生撤藥性出血。該方法與孕激素内膜脫落法的差異在于本方法采用的是高效或大劑量孕激素。

圍絕經期患者如發生嚴重出血，急性期應首選診斷性刮宮，既可止血，也可獲得病理以除外器質性病變，故臨床實踐中孕激素内膜萎縮法應用并不多。若近期有過診斷性刮宮、病理證實無器質性病變、再次出現大量出血、不能承受近期出血者，可考慮此方法。

2.2 調整周期

采用上述方法達到止血目的後，因病因并未去除，停藥後多數複發，需随後采取措施控制周期，防止功血再次發生。

2.2.1 孕激素：圍絕經期無排卵型功血的病因已分析清楚，為孕激素缺乏，故其治療應以孕激素補充為主。治療目的一是減少出血，二是預防子宮内膜病變。一般建議每周期的後半期使用。可于撤退性出血第 15 天起，使用地屈孕酮 10mg～20mg/天×10 天，或微粒化孕酮 200mg～300mg/天×10 天，或甲羟孕酮 4mg～6mg/天，連用 10～14 天。這些婦女病程相對較長，用藥期限也不能确定，因此如有條件，建議選用天然或接近于天然的孕激素，以減少對代謝等方面的影響。

不同于急性期止血，周期孕激素撤退是長期的治療措施，保護子宮内膜是主要目的。為達到充分轉化子宮内膜的目的，強調孕激素在每個周期應用夠足夠時間。至于撤退出血的頻率是否須為每月一次，目前尚無定論。從絕經後激素補充治療的資料看，每月撤退一次，當可保護子宮内膜；但每 2 月或 3 月撤退 1 次的長期安全性尚無可靠的循證醫學證據。至于療程的長短，一般應在使用 3－6 個周期後可酌情停藥觀察。如停藥後仍有異常出血，可維持周期性孕激素治療至明确絕經為止。

如果采用孕激素周期治療後，仍不能很好控制周期，需警惕子宮内膜病變的可能性，尤其是病史較長的婦女，必要時需進行診斷性刮宮，或者在宮腔鏡下診刮。臨床上另一個極端是，對絕經過渡期的不規則出血婦女反複診刮，不重視診刮後的内分泌治療，對患者的身心造成很大影響。

2.2.2 口服避孕藥：可很好控制周期，尤其适用于有避孕需求的較年輕患者。一般在止血用藥撤退性出血後，周期性使用口服避孕藥 3 個周期，病情反複者酌情延至 6 個周期。應用口服避孕藥的潛在風險應予注意，有血栓性疾病、心腦血管疾病高危因素及40 歲以上吸煙的女性不宜應用。

2.2.3 左炔諾孕酮宮内緩釋系統（LNG-IUS，商品名 Mirena，曼月樂）：為一種宮内激素避孕系統，是一個小的 T 型塑料支架，載有左炔諾孕酮（LNG）的儲庫。放入宮腔後，LNG 以每天 20μg 的劑量釋放入宮腔内，持續 5 年。LNG-IUS 除了有極高的避孕可靠性外，對減少月經量也有極好的療效。原理為在宮腔内局部釋放左炔諾孕酮，抑制内膜生長。因在子宮内膜局部使用，對全身影響小，副作用少。對于圍絕經期婦女而言，多數患者放置一個即可解決絕經過渡期的出血問題。

2.2.4 雌、孕激素周期序貫法：調查顯示，婦女開始發生月經周期變化的時間與絕經相關症狀首先出現的時間是基本符合的。意味着很多婦女在發生月經周期變化的同時，也同時出現了絕經相關症狀。但那些以月經異常為主訴的婦女就診時，往往醫生的注意力都集中在她們的月經上，容易忽略其他症狀。因此我們在采集病史的時候需全面。周期性使用孕激素的目的為了調整月經，但孕激素也可使絕經相關的症狀得到部分緩解。若采用孕激素治療後絕經症狀仍不能緩解，或者采用孕激素後無撤退出血，可根據患者雌激素缺乏症狀的嚴重程度和補充雌激素後的反應，在補充孕激素的基礎上酌情個體化添加最低有效劑量雌激素，一般采用雌孕激素周期序貫方案。

對需要治療的女性，從絕經過渡期就開始治療，可謂是對“窗口期 ”（2011年 IMS 立場聲明中，稱為“機會治療窗”）的最佳诠釋。按照國際絕經學會的觀點，在此階段 HRT，是非常安全的，各種所謂的雌孕激素治療相關風險極低。這裡所謂的“窗口期”，是指從圍絕經期開始至絕經 10 年以内，<60 歲。“窗口期”的概念來源是因 HRT 對心血管的作用而提出，事實上，在此階段開始HRT，在很多方面均具有更大的益處。從骨健康角度，因骨量一旦丢失，很難再重新恢複，絕經後開始 HRT 的時間不同，骨量得以維持的水平不同。在絕經早期開始HRT 可以有效維持骨量，在絕經後一段時間骨量丢失到一定程度後再開始治療，隻能維持于丢失後的水平，因此對骨健康而言，越早開始治療，獲益越多，骨丢失程度越小。從預防老年性癡呆的角度，在絕經早期開始并長期應用 HRT 達10年以上，可有效減少老年性癡呆的發生，在絕經晚期再開始 HRT，不僅不能減少老年性癡呆的發生，甚至會增加發生。對皮膚、結締組織、體态的作用上，也存在早期使用獲益更多的現象。總之，對于有适應證、無禁忌證的婦女而言，如果在圍絕經期就開始 HRT，潛在益處很多，而風險很少。但需強調的是，即使對這些婦女，也不是完全不考慮安全性問題，仍需要定期監測，避免相關風險。具體按《絕經過渡期和絕經後激素治療臨床應用指南》處理。

3.圍絕經期有排卵型功血的性激素治療

3.1 月經過多的性激素治療

首選左炔諾孕酮宮内緩釋系統（LNG-IUS），可有效減少月經量，但其中約 20%-30%閉經，最初 6 個月内可能有突破出血。該方法減少月經量的效果已經得到大量臨床資料的證實，2010 年法國的絕經前婦女功血治療指南中将 LNG-IUS 作為無生育需求的月經過多患者的首要推薦。也可選擇大劑量孕激素内膜萎縮法。

3.2 經間出血的性激素治療

建議先對患者進行 1～2 個周期的觀察，測定基礎體溫，明确出血類型，排除器質性病變，再進行幹預。

3.2.1 圍排卵期出血：對症止血或口服避孕藥。

3.2.2 經前出血：出血前補充孕激素。

3.2.3 月經期長：周期第 5～7 天小劑量雌激素助修複，或黃體期用孕激素促内膜脫落。

4 總結

圍絕經期功能失調性子宮出血是臨床上的常見問題，需予以重視。除了無排卵型功血外，在圍絕經期也存在有排卵型功血。性激素治療是首選的治療方法，其中以孕激素治療為主，具體方法因患者的個體情況而異。若正規性激素治療效不佳時，需警惕器質性病變可能。

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