08 月 04 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：腸道菌群代謝，細菌酶，CAZymes，維生素A，緻病菌，pks，糖尿病，生信。

Nature Reviews Microbiology——[78.297]

① 微生物通過多糖降解酶（CAZymes）降解特定多糖，其基因組含量差異及外界飲食因素影響其在腸道内的豐度；② SusC（轉運蛋白）和SusD（聚糖結合蛋白）是多糖利用位點（PUL）的關鍵，PUL可作為細菌聚糖降解能力的指标；③ 腸道微生物CAZymes通過葡萄糖醛酸化在藥物代謝中發揮重要作用，并影響粘膜屏障及參與感染期間逃避宿主免疫反應；④ CAZymes在生産治療用糖蛋白和人乳低聚糖、聚糖修飾、新酶挖掘以及生産通用O型供體血液方面具有應用潛力。

【主編評語】

腸道菌群基因組的很大一部分用于碳水化合物的攝取和降解，表明了這類分子的重要性。碳水化合物的功能不僅是作為這些細菌的碳源，也是附着于宿主的一種方式，以及宿主感染的一種屏障。發表在Nature Reviews Microbiology上的這篇綜述，重點介紹了碳水化合物活性酶（CAZymes）的多樣性、腸道微生物如何利用它們降解碳水化合物、這些CAZymes的不同化學機制，以及這些微生物及其CAZymes在人類健康和疾病中的作用，促進了人們對CAZymes和聚糖基本作用的理解。（@EADGBE）

【原文信息】

Carbohydrate-active enzymes (CAZymes) in the gut microbiome

2022-03-28, doi: 10.1038/s41579-022-00712-1

Endocrine Reviews——[25.261]

① 環境因素和宿主基因共同塑造腸道菌群，其在免疫調節、阻止病原菌入侵、營養代謝等方面發揮作用；② 無菌小鼠、抗生素處理小鼠模型及糞菌移植等實驗表明，肥胖、2型糖尿病等代謝疾病與菌群及其代謝物相關，或存在因果關系；③ 腸道細菌易位及其代謝物（如短鍊脂肪酸、氨基酸衍生物等）和受其影響的宿主激素（如GLP-1），可影響肝髒、脂肪組織和大腦等多種器官功能；④ 飲食幹預、糞菌移植、益生菌及藥物等，可通過調節腸道菌群改善代謝疾病。

【主編評語】

在過去的20年中，遺傳學和宏基因組學的發展讓科學家們得以深入了解腸道菌群組成和功能特性，以及它在各種疾病狀态下如何變化。然而，大多數研究都集中在确定腸道菌群和人類疾病狀态之間的聯系，并使用細胞和動物模型探究因果關系和潛在機制。發表在Endocrine Reviews上的一項綜述讨論了腸道菌群與疾病之間的關聯，以及腸道細菌如何被靶向治療和預防代謝疾病。然而，關于宿主-微生物的相互作用仍有許多未知，未來的工作需要進一步描述這些相互作用，以及針對微生物群的幹預可能對宿主産生的影響。（@EADGBE）

【原文信息】

The Metabolic Role and Therapeutic Potential of the Microbiome

2022-01-30, doi: 10.1210/endrev/bnac004

Cell Host and Microbe——[31.316]

① 小鼠腸道菌群能将膳食維生素A（VA）轉化為視黃醇，并生成其活性代謝物類視黃醇（如：全反式維甲酸（atRA）和13順式維甲酸）；② 這主要源于對萬古黴素敏感的共生厭氧菌；③ 盲腸菌群的體外培養表明，腸道菌群能獨立于宿主地通過多步反應将膳食VA代謝為其活性代謝物；④ 特定腸菌（如：腸乳杆菌）具有VA代謝酶（ALDH）活性，其定植可恢複萬古黴素處理小鼠的atRA水平，并上調宿主腸道的RA應答基因的表達。

【主編評語】

膳食維生素A（VA）在體内被轉化為維甲酸（RA），RA是重要的基因表達調控因子，參與調節一系列生理過程，包括維持腸屏障穩态。此前研究表明，共生菌可以抑制腸上皮細胞将VA轉化為RA，提示腸道中還有其他的RA來源。Cell Host and Microbe近期發表的這項研究表明，腸道菌群能将膳食VA轉化為RA，是腸腔内VA代謝物的重要來源，為腸道微生物調節宿主生理提供了一種新機制，也提示基于益生菌的維生素A代謝調控幹預具有潛力。（@mildbreeze）

【原文信息】

Gut commensals expand vitamin A metabolic capacity of the mammalian host

2022-07-20, doi: 10.1016/j.chom.2022.06.011

Nature Chemical Biology——[16.174]

① 利用結構生物學，确定了腸道拟杆菌屬7個新的S1碳水化合物硫酸酯酶的結構，其中6個是與配體複合的；② S1_46的目标是罕見的宿主糖胺聚糖硫酸鹽化，芳香族氨基酸堆積是腸道細菌 S1_16硫酸酯酶的關鍵；③ 新的硫酸酶結構橫跨四個S1亞家族，S1_16和S1_46的結構代表了這些亞家族的新結構；④ S1_11和S1_15的結構揭示了該蛋白的非保守區域，是如何特異性識别相關但不同的糖類目标的。

【主編評語】

硫酸化糖是與真核生物宿主共同進化的微生物群體無處不在的營養來源。細菌通過部署碳水化合物硫酸酯酶來代謝硫酸化糖，以去除硫酸酯。盡管硫酸酶具有重要的生物學意義，但人們對其識别糖類底物的能力的機制仍然知之甚少。Nature Chemical Biology發表的研究，确定了7個拟杆菌屬S1碳水化合物硫酸酯酶的結構。總的來說，這項研究增加了我們對碳水化合物硫酸酯酶進化和功能的理解。（@NL）

【原文信息】

Sulfated glycan recognition by carbohydrate sulfatases of the human gut microbiota

2022-06-16, doi: 10.1038/s41589-022-01039-x

Nature Communications——[17.694]

① 通過基因篩選、構建基因突變及回補細胞，發現TMPRSS2及岩藻糖基化修飾相關基因是TcsH侵入細胞關鍵因素；② TMPRSS2的絲氨酸蛋白酶失活不影響介導TcsH入侵，且TMPRSS2可特異性與TcsH結合；③ 岩藻糖基化修飾廣泛存在許多細胞表面，基于生化和細胞學實驗，發現TMPRSS2和岩藻糖化作用相互獨立，兩者可競争性參與TcsH的細胞識别；④ 與野生型相比，TcsH處理Tmprss2-/-小鼠耐受性更高，腸上皮損傷更小，表明TMPRSS2是TcsH重要的病理相關受體。

【主編評語】

索氏梭菌是一種産芽孢的革蘭氏陽性細菌，可感染動物和人類，引起組織壞死、腸毒血症、敗血症及中毒性休克等嚴重疾病。緻死毒素TcsL和出血毒素TcsH是索氏梭菌主要的毒力因子。近日，西湖大學陶亮及團隊在Nature Communications發表最新研究，通過多項生化和細胞試驗，發現跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）及岩藻糖基化修飾相關基因（GMDS、SLC35C1和FUT4）是TcsH侵入細胞關鍵因素。此外，動物實驗發現TcsH處理後TMPRSS2敲除小鼠結腸上皮損傷明顯小于野生型小鼠，表明TMPRSS2是TcsH重要的病理相關受體。總之，該研究首次揭示TMPRSS2是TcsH的腸上皮受體，進一步加深了人們對出血毒素TcsH的認知，值得相關人員關注。（@九卿臣）

【原文信息】

Paeniclostridium sordellii hemorrhagic toxin targets TMPRSS2 to induce colonic epithelial lesions

2022-07-26, doi: 10.1038/s41467-022-31994-x

Trends in Microbiology——[18.23]

① colibactin的合成受到嚴格控制：它需要有效地生産，并以真核細胞的細胞核或競争性細菌的基因組為目标，而不損害pks 細菌的DNA；② colibactin的能量密集型合成受到環境、初級代謝化合物的精細調節；③ pks島與其他合成途徑互作，産生次級代謝物，影響适應性、毒性和細菌間競争；④ pks島還表達一系列的代謝物，這些代謝物會影響宿主-微生物間互作；⑤ pks島序列高度保守，或有助于pks 細菌在與細菌和宿主的互作中占優勢，有效适應特定生态位。

【主編評語】

colibactin的結構和作用方式及其對癌症的潛在影響已被廣泛研究，但對編碼colibactin的生物合成基因簇作為細菌基因毒素的内在功能卻知之甚少。矛盾的是，這種緻病島也存在于益生菌株以及在橄榄樹和蜜蜂消化道上定植的細菌物種中。Trends in Microbiology發表的綜述文章，通過總結現有的文獻，針對以下問題做了探讨。這個基因組島到底編碼了什麼？是什麼原因導緻了這種基因移動元素的廣泛傳播？我們對colibactin的生物合成和分泌途徑真正了解多少？其固有的目标/功能是什麼？文章中把pks島形象的比喻為一把 "瑞士軍刀"，或在細菌共生、緻病等方面發揮重要作用。（@NL）

【原文信息】

The pks island: a bacterial Swiss army knife? COLIBACTIN: BEYOND DNA DAMAGE AND CANCER

2022-06-04, doi: 10.1016/j.tim.2022.05.010

Pharmacological Research——[10.334]

① 隊列研究納入29名肥胖易感(OP)個體，29名對照，篩選并驗證糖尿病相關DNA甲基化位點；② 與對照相比，OP組的腸道菌群組成具有差異，FMT證實腸道菌群在誘導糖尿病相關DNA甲基化和糖脂紊亂中發揮作用；③ OP組總短鍊脂肪酸(SCFA)顯著減少，丙酸顯著增加，篩出丙酸為OP最具象征意義的SCFA；④ 丙酸誘導cg26345888位點高甲基化，進而抑制靶基因DAB1表達，DAB1與臨床上維生素D缺乏密切相關，進而影響糖尿病的發生和進展。

【主編評語】

肥胖易感（OP）個體有明顯的肥胖和糖尿病傾向。之前的研究發現OP患者盡管體重和BMI正常，但已經表現出與糖尿病相關的DNA甲基化特征。北京中醫藥大學的Jin-Yi Wan和姚海強與團隊在Pharmacological Research發表文章，發現OP個體具有不同的腸道菌群組成，腸道菌群及其衍生的丙酸誘導特異性DNA甲基化，使OP個體易患糖尿病。提示我們腸道菌群和短鍊脂肪酸或可作為臨床治療和預防糖尿病的靶點。（@章台柳）

【原文信息】

Gut microbiota induces DNA methylation via SCFAs predisposing obesity-prone individuals to diabetes

2022-07-14, doi: 10.1016/j.phrs.2022.106355

PNAS——[12.779]

① 鑒定出P. distasonis表達的hprt4–18可激活T1D患者及NOD小鼠的insB:9–23特異性T細胞；② P. distasonis的定殖可加速NOD小鼠的T1D發展，增加巨噬細胞、樹突細胞及破壞性CD8 T細胞，減少Treg；③ 在P. distasonis定殖的NOD小鼠及T1D患者的血清中，可鑒定出P. distasonis反應性抗體；④ 将P. distasonis定殖小鼠的脾細胞過繼轉移給NOD/SCID小鼠，可增強後者的疾病表型；⑤ 腸道菌群可産生hprt4–18的兒童發展出胰島自身抗體的比例更高。

【主編評語】

先前研究表明，在1型糖尿病（T1D）中，自身抗體及T細胞可識别胰島素B鍊上的insB:9–23表位。PNAS上發表的一項最新研究結果，鑒定出17個腸道菌群多肽與insB:9–23有＞50%的一緻性，其中Parabacteroides distasonis（P. distasonis）表達的hprt4–18與insB:9–23具有免疫交叉反應，且P. distasonis的定殖可加速NOD小鼠的T1D發展。在T1D患者的血清中可發現P. distasonis的反應性抗體，且腸道菌群可産生hprt4–18的兒童的血清轉化率（發展出2個以上胰島自身抗體）更高。該研究表明，腸道菌群産生的insB:9–23模拟多肽在T1D的發病機制中發揮了重要作用。（@aluba）

【原文信息】

A gut microbial peptide and molecular mimicry in the pathogenesis of type 1 diabetes

2022-07-25, doi: 10.1073/pnas.2120028119

iMeta——[N/A]

① 本文闡述了利用菌群數據集分類譜預測微生物潛在功能之生物學可信度方面的一些問題，作者認為短讀長擴增子測序預測菌群功能不應作為生物學推斷的唯一基準；② 讨論了标記基因的分類學分辨率、标記基因的基因組内變異以及菌群數據的組成性質；③ 作者認為将菌群功能的實際測定與預測相結合是理解菌群功能的一個好辦法；④ 作者認為在功能預測的同時，結合使用組學(如代謝組學)和非組學方法(如qPCR)表征微生物活性對闡明菌群功能至關重要。

【主編評語】

本文觀點中，作者闡述了利用分類組成（特别是來源于短讀長測序時）預測菌群功能之生物學可信度方面的一些擔憂，讨論了标記基因的分類學分辨率、标記基因的基因組内變異以及菌群數據的組成性質。文中作者強調了功能預測對産生和驗證假設的重要性。（@劉永鑫-中科院-宏基因組）

【原文信息】

Are short-read amplicons suitable for the prediction of microbiome functional potential? A critical perspective

2022-07-04, doi: 10.1002/imt2.38

感謝本期日報的創作者：趙靜，Akkk，MD，NL，Zzz，aluba，劉永鑫-中科院-宏基因組

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