作者：江昌，缪雨青，周文麗，王傑軍

單位：上海長征醫院

王傑軍教授，醫學博士，博士研究生導師，第二軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科主任醫師。中國癌症康複與姑息治療專業委員會主任委員、中國人民解放軍腫瘤專業委員會主任委員、中國生命關懷協會副會長、上海癌症康複與姑息治療專業委員會主任委員、上海綜合性醫院腫瘤防治專業委員會主任委員、上海市防癌抗癌事業發展基金會副理事長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務委員、美國臨床腫瘤學會（ASCO）委員（Active member）、國家藥品監督管理局藥物審評委員會委員、中華醫學會上海分會腫瘤專科委員會榮譽主委

腫瘤是全球緻死率最高的惡性疾病，全球年發病率及死亡率還在不斷增加，嚴重危害人類的生命與健康。我國傳統中藥中有很多都具有抗腫瘤功效，如半枝蓮、薏米仁、石上柏、人參、黃芪等。紫杉醇、雷公藤甲素、喜樹堿等植物類抗腫瘤藥物在臨床治療中應用廣泛。而人參同樣具有抗腫瘤活性，作為最古老的傳統中藥之一，人參的使用已經有數百年曆史。目前人參已廣泛用作醫療用藥，用于治療糖尿病、心血管疾病、癌症等。人參皂苷Rg3是從人參中分離出的一種有效成分，是一種四環三萜皂苷，因為C20空間位置的差異，其分為20(R)和20(S)2種異構體。Rg3可抑制腫瘤新生血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡，并能選擇性地抑制腫瘤細胞轉移，提高機體免疫功能。筆者将通過“人參皂苷Rg3”、“抗腫瘤”、“細胞凋亡”、“血管生成”等作為關鍵詞，計算機檢索數據庫PubMed、EMBASE、中國知網、維普中文科技期刊數據庫，重點回顧近10年關于人參皂苷Rg3的作用機制及在胃癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等實體腫瘤中的最新科研進展。

細胞的死亡和更新是多細胞生物整個生命過程中不可缺少的環節，可及時清除機體内的多餘細胞和受損細胞，對各組織器官的發育及免疫系統的建立發揮重要作用。岩藻糖基化是腫瘤的特征之一，在腫瘤生物學中起着重要作用，許多癌症中已經報道了糖蛋白和糖脂的岩藻糖基化水平上升。岩藻糖基轉移酶Ⅳ（FUT4）是催化LewisY寡糖合成的必需酶，并受特異性蛋白1（SP1）和熱休克轉錄因子1（HSF1）的調控。SP1的高表達可抑制腫瘤的發生發展，而HSF1則可促進腫瘤細胞增殖，二者的異常表達與腫瘤的預後不良相關。Aziz等預先用幽門螺杆菌細胞毒素相關抗原A（CagA）處理胃癌細胞，發現經CagA處理的胃癌細胞中SP1表達顯著降低，而HSF1、FUT4表達明顯增高。之後用Rg3處理CagA胃癌細胞，結果顯示Rg3可明顯誘導胃癌細胞凋亡，同時caspase-8、caspase-9、caspase-3和SP1表達明顯增高，而HSF1和FUT4表達明顯降低。進一步研究發現SP1抑制劑處理胃癌細胞可導緻Bax的低表達以及caspase-8、caspase-9和caspase-3的失活，而用HSF1和FUT4抑制劑處理胃癌癌細胞後，Bax表達增高，并激活caspase-8、caspase-9和caspase-3。因此Rg3可分别通過刺激SP1的表達和抑制HSF1表達來下調FUT4表達水平，從而誘導胃癌細胞凋亡。熊明華等用不同濃度人參皂苷Rg3幹預人宮頸癌HeLa細胞，Rg3作用後HeLa細胞出現了典型的凋亡形态學變化，可見凋亡小體；Rg3作用後HeLa細胞的凋亡相關基因Bcl-2表達降低，Bax基因表達升高。Zhang等在研究膽囊癌細胞時發現，人參皂苷Rg3通過激活p53通路，從而誘導膽囊癌細胞的死亡和凋亡。有文獻報道人參皂苷Rg3還可以通過下調PI3K／Akt家族蛋白的表達，抑制MEK信号通路以及激活STAT3信号通路，從而抑制Warburg效應誘導腫瘤細胞凋亡。

正常體細胞具有有限增殖的能力，但最終細胞衰老進入非增殖狀态。而腫瘤細胞則逃避了衰老，具有無限增殖的潛能。Eph受體是跨膜蛋白酪氨酸激酶家族中最大的受體，其能夠識别來自細胞環境的信号并影響細胞間的相互作用和細胞遷移。當Ephrins與Eph受體結合時，Eph／Ephrin信号通路軸的雙向信号傳導将被激活，從而促進腫瘤增殖和轉移。Luo等研究表明，人參皂苷Rg3可抑制Eph／Ephrin信号通路，從而抑制腫瘤細胞增殖，發揮抗腫瘤功效。鄒霞等用人參皂苷Rg3處理人膀胱癌T24細胞株，膀胱癌T24細胞生長明顯受到抑制，且這種抑制作用呈時間、濃度依賴關系。同時發現人參皂苷Rg3作用後的膀胱癌T24細胞中，EphB4mRNA及其蛋白的表達明顯減弱，表明人參皂苷Rg3的抗癌活性與其抑制EphB4表達有關。不僅如此，人參皂苷Rg3還可通過阻斷細胞周期發揮抗腫瘤作用。熊明華等研究顯示人參皂苷Rg3可促進人宮頸癌HeLa細胞凋亡，同時還觀察到細胞被阻斷在G2/M期，細胞周期發生明顯改變。有文獻報道，人參皂苷Rg3通過下調組蛋白去乙酰化酶（HDAC）3的表達和增加p53的乙酰化和轉錄活性使細胞周期停滞在G0/G1期。

腫瘤轉移是指腫瘤細胞從原始位點擴散到遠端，是腫瘤治療失敗和患者死亡的主要原因。腫瘤轉移的分子機制複雜，涉及多步驟、多階段以及多基因的變化。水通道蛋白（AQP）在體内普遍存在，具有水轉運和穩定滲透壓的基本功能。水通道蛋白1（AQP1）是第一個被發現的水通道蛋白。除了其基本功能外，AQP1還可以促進各種細胞遷移、血管生成，這是引起腫瘤進展的另一個重要因素。在惡性腫瘤中，AQP1通常為過度表達。Pan等用人參皂苷Rg3處理前列腺癌PC-3M細胞後，AQP1的表達明顯下降。進一步研究表明人參皂苷Rg3通過激活p38/MAPK通路，下調AQP1和一些作用于AQP1啟動子的轉錄因子的表達，從而有效抑制PC-3M細胞遷移。

上皮間質轉化（EMT）是一種重要的形态變化，被認為是胚胎組織器官發生和形态發生的重要過程。EMT在腫瘤轉移中也起重要作用。腫瘤EMT期間發生三大變化：（1）上皮細胞失去細胞間的連接和鈣粘蛋白；（2）它們獲得波形蛋白；（3）細胞骨架發生重排，這使它們能夠獲得遷移和侵襲的能力。TGF-β1是一種EMT刺激因子，TGF-β1刺激後的細胞變成紡錘形，使細胞極性消失，細胞粘附結構減少，進而調節細胞遷移和侵襲。Kim等以肺癌細胞A549為研究對象，證明人參皂苷Rg3通過抑制TGF-β1誘導的EMT來降低體外肺癌遷移和侵襲能力。

在生理狀态下，血管生成是新生血管形成以維持周圍組織氧供、營養及灌注壓的過程。和正常組織一樣，腫瘤需要營養和氧的供給。腫瘤血管不受控制及無規則的生成使腫瘤快速增長。因此，抑制腫瘤新生血管形成是控制腫瘤生長的有效治療手段。王鴻彪等以人鼻咽低分化鱗癌HNE-1細胞為研究對象，發現HNE-1細胞在Matrigel上培養能形成血管網狀樣結構，而人參皂苷Rg3能抑制HNE-1細胞體外管道形成，其管狀結構數量與人參皂苷Rg3濃度呈負相關。人參皂苷Rg3能夠抑制HNE-1細胞體外血管生成拟态的形成。

Guo等以胰腺癌細胞為研究對象，發現無論在體内還是體外，Rg3均可抑制血管拟态的發生，進一步研究發現，Rg3抑制血管拟态形成的機制是下調血管内皮細胞鈣粘蛋白（VE-cadherin）、上皮細胞激酶（Epha2）、金屬蛋白酶2（MMP-2）以及金屬蛋白酶９（MMP-9）。

人參皂苷Rg3可通過調節荷瘤動物模型中的宿主免疫發揮作用。之前的研究表明，人參皂苷Rg3通過誘導免疫細胞增殖顯著抑制肺癌H460細胞荷瘤小鼠的腫瘤生長。此外，人參皂苷Rg3治療肝癌H22細胞荷瘤小鼠後，小鼠血清中分泌的IL-2、IFN-γ明顯增多；同時人參皂苷Rg3通過刺激ConA誘導淋巴細胞增殖顯著增強細胞免疫。

氧化應激與許多生理病理過程相關，而活性氧（ROS）作為細胞信号的第二信使在其中均有重要作用。氧化還原反應平衡的變化可引起機體一系列的變化，ROS水平增加或産生速度加快，可引起過度氧化應激導緻細胞損害和細胞信号轉導異常；而ROS水平減少，會中斷細胞信号，因此破壞細胞内穩态。ROS在腫瘤細胞的增殖、生存、血管生成和轉移中均具有促進作用。Sun等在研究Lewis肺癌細胞時發現，高水平的活性氧誘導Lewis肺癌細胞增殖，但給予人參皂苷Rg3（200ng/ml）幹預後，可減少活性氧産生，抑制細胞增殖。Lee等通過臨床及一系列研究發現，人參皂苷Rg3通過抑制順鉑介導的細胞内ROS的産生，從而減少順鉑對肝、腎等組織的損傷。

人參皂苷Rg3可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，克服腫瘤細胞多藥耐藥（MDR）。有研究表明，Rg3可特異地、高效地逆轉耐藥性P388白血病細胞和人骨髓瘤細胞KBV20C的耐藥。Rg3聯合多西他賽處理前列腺癌和結腸癌細胞後，NF-KappaB活性和信号通路明顯受到抑制，前列腺癌細胞和結腸癌細胞耐藥性下降，二者協同增加治療效果。人參皂苷Rg3還可顯著增加肝細胞癌（HCC）細胞（如HepG2）中TRAIL受體DR5的表達，增強對TRAIL的敏感性。

袁國榮等将人胃癌BGC-823細胞裸鼠移植瘤模型随機分為４組：人參皂苷Rg3組、紫杉醇組、聯合組（人參皂苷Rg3＋紫杉醇）和對照組（生理鹽水組）。連續用藥3周。結果發現聯合組腫瘤轉移率低于紫杉醇組和人參皂苷Rg3組。提示人參皂苷Rg3聯合紫杉醇具有協同抗胃癌轉移作用。

人參皂苷Rg3無論在體内還是體外均表現出良好的抗腫瘤活性。同時其耐受性較好，無明顯毒副作用。但人參皂苷Rg3的作用機制尚未完全闡明，其對腫瘤微環境有何影響、能否增強靶向藥物的療效等均不明确，同時其水溶性低、口服生物利用度差，嚴重影響臨床應用。雖然二氧化矽納米粒型Rg3改善了Rg3的溶解度，脂質體Rg3還明顯增強了Rg3在體外的抗腫瘤活性，但其體内治療療效及安全性，需進一步評估。總而言之，人參皂苷Rg3作為廣譜抗癌藥物和有效的化療增敏劑具有很大的潛力，如何更加規範、有效的使用還需要我們不斷探索。

節選自：臨床腫瘤學雜志2017 年7月第22 卷第7期

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