血清白蛋白制劑?¹接下來，讓我們先回顧一下SA的臨床意義…，今天小編就來聊一聊關于血清白蛋白制劑?接下來我們就一起去研究一下吧!

血清白蛋白制劑

血清白蛋白（SA）作為體内最豐富的可溶性蛋白，參與多種調控功能，并且承擔了外源性藥物的結合與轉運作用。新生兒Fc受體（FcRn）在體内負責維持白蛋白與IgG穩态。近來FcRn拮抗劑已成為治療重症肌無力（MG）等由IgG介導的自身免疫性疾病的新型有效方法。但考慮到藥物作用機制、SA與FcRn的相互作用以及SA穩态的重要性，探究FcRn拮抗劑對SA的影響對藥物未來的研發和應用有重要作用。近期，一篇發表于Frontiers in Immunology雜志上的文章即為我們介紹了SA的功能、SA穩态的重要性以及目前現有研究關于FcRn拮抗劑是否會影響SA水平的相關數據

¹。接下來，讓我們先回顧一下SA的臨床意義…

SA的臨床意義：參與調節人體多項功能，共同維持體内穩态

衆所周知，SA作為血液中最豐富的血漿蛋白，它在維持人體内血漿滲透壓和調節血管室之間液體分布上有重要作用。除此之外，SA還有其他一些重要功能，包括結合和轉運多種内源性分子和外源性藥物，以及抗氧化和抗炎特性。這些功能相互作用，共同維持體内穩态¹。

√ 内源性結合和轉運：SA在全身許多内源性分子的結合和轉運中起主導作用，包括甲狀腺素、膽紅素、氨基酸和脂肪酸 (FAs)。此外，SA還可結合含膽固醇的囊泡并介導成纖維細胞和其他外周細胞之間的分子轉運。

√ 外源性結合和轉運：SA具有很強的結合和轉運外源分子作用，因此對于進入人體的藥物而言，SA是結合外源藥物的“主力軍”。這些外源性分子對SA的親和力可以影響藥物的行為，潛在地影響藥物的給藥速度以及藥物的療效或毒性。

√ 抗炎抗氧化：SA可結合多種炎症介質，并參與調節全身炎症中的免疫反應。有研究表明SA占據了總自由基捕獲活性的70%以上，因此其被視為循環系統中占主導地位的抗氧化劑。

SA濃度失衡後果：影響藥物療效及副作用，不利于多種疾病預後

在健康人體内，SA的濃度處于一個穩态水平。但由于藥物、疾病等原因，會導緻體内SA濃度失衡。鑒于SA在機體中發揮着多種作用，其濃度失衡必然會導緻一些不良後果（圖1）¹。

圖1. SA的生理功能及濃度失衡後的影響

目前研究已發現，白蛋白的結構改變或SA濃度的變化會改變藥物結合能力，影響藥代動力學，進而影響治療效果和/或副作用。其中，低濃度的SA會導緻有效結合位點減少，因此較大比例應與SA結合的藥物以遊離狀态存在，從而增加了潛在的副作用風險。此外，一種藥物的遊離部分還可能同時受到其他與SA結合藥物的影響，從而在蛋白質結合水平上産生藥物間相互作用¹。從更深遠的角度來看，SA濃度下降對藥物療效及副作用的影響，還會進一步影響患者的預後。

其實，目前一些研究也發現，SA濃度下降本身與多種慢性疾病的疾病嚴重程度惡化和死亡率增加有關，包括心血管疾病（CV）、代謝性疾病、自身免疫性疾病和失調¹。譬如，一項研究對中國某醫院中心在2009-2015年的166例MG住院患者進行了分析，發現SA濃度較低的患者病情更嚴重，肌無力危像發生率明顯高于SA濃度較高的患者(P<0.05)²。此外，低SA濃度與總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平升高有關，同時與CV死亡風險增加有關³。可見，SA濃度下降并不利于一些疾病的預後。

FcRn拮抗劑對SA的影響：臨床研究結果顯示efgartigimod使用不影響白蛋白水平

FcRn是一種廣泛表達的細胞受體，主要存在于酸性的核内體中。在細胞中，白蛋白在酸性pH值的核内體中與FcRn結合，當FcRn-白蛋白複合物到達細胞表面時，處于中性pH值條件下，白蛋白與FcRn分離并進入到再循環中。因此，白蛋白與FcRn結合可免受細胞溶酶體的降解，從而延長其半衰期，進而有助于維持體内SA濃度。

在人體内，FcRn還可以結合IgG，并以類似的方式介導IgG的再循環。目前已表明，IgG與白蛋白在FcRn上的結合位點不同且不重疊，在分析FcRn-白蛋白-抗體複合物的結構時發現，IgG和白蛋白可同時與FcRn結合（圖2）¹。

圖2.（A）FcRn介導IgG和白蛋白再循環示意圖；（B）FcRn與IgG和白蛋白複合物結構示意圖

然而，與FcRn結合的IgG抗原結合片段（Fab）臂具有高度靈活性，可能影響FcRn的介導功能行為¹。根據目前研究推測的FcRn結合模型來看，當FcRn結合IgG并與細胞膜成“站立”模型時，IgG的Fab臂和細胞膜之間可能發生碰撞，導緻功能較差（圖3B）；而處于“平躺”模型時，這種取向調節了IgG的Fab臂，但可能限制與白蛋白的結合位點（圖3C）；當處于“倚靠”模型時，FcRn可以最有效的容納IgG和白蛋白（圖3D）。但是，過大的IgG免疫複合物結合FcRn可能使其處于“平躺”模型，從而限制與白蛋白結合⁴。

圖3. 研究推測的三種FcRn結合模型

近年來，通過阻斷FcRn與緻病性自身抗體相互作用，從而促進緻病性自身抗體加速降解的FcRn拮抗劑被研發出來，用于治療IgG介導的多種自身免疫性疾病，包括MG。那麼，FcRn拮抗劑是否會影響SA濃度呢？

根據目前研發的幾種FcRn拮抗劑（包括Rozanolixizumab、Nipocalimab、Orilanolimab、Batoclimab和efgartigimod）的臨床前及臨床期研究數據來看，除efgartigimod以外，大多數FcRn拮抗劑對SA濃度有一定影響（表1）¹。

表1. FcRn拮抗劑已發表研究中對SA濃度的影響

√ Efgartigimod Ⅰ期臨床試驗，是一項随機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入62例健康志願者，旨在探究單次和多次遞增靜脈内劑量的FcRn拮抗劑efgartigimod的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和免疫原性。研究期間發現，efgartigimod并未降低SA濃度⁵。

√ 另一項随機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期研究中，共納入38例免疫性血小闆減少症（ITP）患者，以1:1:1的比例被随機分配接受4周靜脈輸注安慰劑或efgartigimod（劑量為5mg/kg或 10mg/kg）治療，旨在探究efgartigimod在成人原發性 ITP 患者中的安全性和有效性。研究顯示，安慰劑組和治療組從基線到最終輸注後3天的SA濃度變化相似⁶。

√ 在一項為期34周Ⅱ期多中心、開放标簽可行性試驗中，納入了34例接受efgartigimod治療的輕度至中度尋常型天疱瘡（PV）/落葉型天疱瘡患者，以探究efgartigimod治療該疾病的療效和安全性。研究期間發現，平均SA濃度在正常範圍内輕微且短暫地增加，在治療停止後恢複到基線水平⁷。

√ 最後，efgartigimod治療gMG的Ⅲ期ADAPT試驗是一項為期26周的随機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心臨床研究，共納入167例成人患者，分别接受10mg/kg靜脈輸注efgartigimod和安慰劑治療，旨在評估efgartigimod治療gMG的有效性和安全性。該研究表明efgartigimod治療可帶來顯著且迅速的臨床獲益，兼具良好的安全性和耐受性。此外，同Ⅰ期和Ⅱ期研究一樣，也未觀察到SA濃度降低⁸。

從目前的數據來看，efgartigimod在治療多種疾病時幾乎對SA濃度無影響，這可能使其療效和安全性更加穩定。

目前，efgartigimod已被FDA、日本和歐盟批準用于治療成人gMG患者。與其他FcRn拮抗劑不同，efgartigimod是一種人IgG1抗體Fc片段，是FcRn的一種天然配體。與内源性IgG相比，efgartigimod與FcRn的親和力更強。不過，目前尚不清楚對SA濃度的影響差異是否可能與FcRn拮抗劑的設計差異有關，譬如結構（全長IgG vs Fc片段）、亞類、Fc效應區、結合模式、親和力、pH依賴性或結合表位。

專家簡介

蔔碧濤教授

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經科副主任，教授、主任醫師，碩/博士生導師

同濟醫院神經病學研究所副所長

湖北省中西結合學會神經病學分會主任委員

中華醫學會神經病學分會肌病學組及免疫學組委員

中國神經肌肉病和周圍神經病診治規範培訓同濟中心主任

中國卒中學會神經免疫分會常務委員

中華醫學會神經病學分會周圍神經病協作組委員

武漢市醫學會神經病學分會免疫學組組長

湖北省醫學會神經病學分會常委

美國神經科學學會海外會員

專家點評

重視自身免疫性神經疾病中血清白蛋白的作用

這篇綜述系統地總結了血清白蛋白（serum albumin，SA）的生理作用及新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor, FcRn）在維持SA内穩态中的重要地位。SA在體内發揮重要生理作用，如抗炎、抗氧化和維持體液内穩态，同時也結合和轉運多種内源性分子和藥物分子等等。該綜述強調了SA濃度失衡與疾病轉歸及藥物療效之間的關系，所以維持SA正常濃度對于治療自身免疫性疾病具有重要意義。新一代藥物FcRn拮抗劑已被開發用于臨床，efgartigimod獲FDA批準用于成人gMG治療，并即将在中國上市。人們不禁會問，這類産品對SA有什麼樣的影響？會影響疾病轉歸嗎？這篇綜述系統小結了目前幾種常見的拮抗劑對SA的影響，包括Rozanolixizumab、Nipocalimab、Orilanolimab、Batoclimab和efgartigimod，提供的證據表明efgartigimod對SA濃度影響很小，而其他幾種拮抗劑顯示出一定程度的影響。該綜述提醒臨床醫生們，要重視接受FcRn拮抗劑治療的患者SA濃度的變化，并需進一步探讨SA濃度變化與疾病轉歸的關系，設計出更安全、更合理的治療方案。

小結

SA參與調節人體多項功能，對維持體内穩态有重要作用。其中，SA承擔着外源性藥物結合和轉運作用，SA濃度變化關系到藥物療效和毒性以及相關的疾病預後。因此，了解SA的臨床意義以及SA濃度變化可能帶來的後果有助于疾病管理和藥物研究。Efgartigimod等FcRn拮抗劑作為創新性的藥物，在治療MG等由IgG介導的自身免疫性疾病中已展示出療效和安全性。但在未來的研究和應用過程中，需要考慮更長遠的療效和安全性問題，最佳治療方案選擇，以及一些并發症的管理和藥物間相互作用。探究FcRn拮抗劑對SA濃度的影響可能有助于解決以上問題。基于目前的研究數據，除efgartigimod以外，其他在研的FcRn拮抗劑大多對SA濃度有一定影響。至于造成這種差異的原因以及這些影響可能帶來的後果還需要進一步的探究。

參考文獻：

1.Ward ES, et al. Front Immunol. 2022 Jun 1;13:892534.

2.Weng YY, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Sep;95(39):e5000.

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4.Pyzik M, et al. Front Immunol. 2019 Jul 10;10:1540.

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6.Newland AC, et al. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):178-187.

7.Goebeler M, et al. Br J Dermatol. 2022 Mar;186(3):429-439.

8.Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):526-536.

ZMCNNP20220825006 Expire Date 2023/08/25

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