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抗性澱粉比較難消化食物

生活 更新时间:2024-09-14 14:19:28

導言:現在實驗室裡合成出來的澱粉隻有1克左右,我們不是不敢吃,實在是舍不得吃。所以我們後面的一項工作就是要加速推進它的工業化應用。

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回顧過去6年,

我們一共記了33本的實驗記錄,

記下了2000多個日夜裡

我們對人工合成澱粉的追求和探索。

蔡韬 · 中國科學院天津工業生物技術研究所研究員

格緻論道第83期 | 2022年6月25日 北京

大家好,我是來自于中國科學院天津工業生物技術研究所的蔡韬。今天和大家分享澱粉合成的故事。

提到澱粉,我們首先想到的就是糧食。我們全球的糧食生産耗費将近40%的土地和70%的淡水資源,同時還消耗大量的化肥和農藥。即使這樣,據世界糧農組織統計,全球還有将近10億人面臨嚴重的饑餓威脅。我們不要小瞧這40%的土地,這是我們刨除南北極的凍土、不能耕地的沙漠、荒原以及我們不能再砍伐的熱帶雨林之外,地球上能拿得出手的幾乎所有土地了。這也就意味着在未來,我們不可能通過大規模地增加耕地的方式來提高糧食的産量了。

随着全球人口的增長,我們對糧食的需求還在不斷地提高。怎麼來應對這個問題?這裡面的核心挑戰,就是我們如何用有限的資源、有限的土地、有限的淡水來生産更多的糧食。

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我們先來看一下糧食生産的範式,即通過耕地來生産糧食。在1萬多年前,我們的祖先其實就已經掌握了這種方式,把種子播撒在土地上,到秋天的時候收獲糧食。到現代,我們經曆過一系列的技術革命,這些技術不斷地提高農作物的産量,但是這種春種秋收的範式并沒有改變。現在我們越來越清楚地看到,這種範式的天花闆已經在那兒了。

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再以交通出行為例,我們最原始的出行方式是什麼?就是靠我們的雙腿走。這種方式的天花闆是博爾特,如果我和他賽跑,我可能連他的影子都看不到。但是如果給我一匹快馬或一輛跑車的話,我就可能輕易地超過他。這就是範式改變所帶來的魅力,它可以把前一種範式下不可能的事情變為可能。現在人類就可以通過出行方式的轉變去到月球,未來我們還可能去火星。

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▲人工合成澱粉項目首席科學家馬延和

人工合成澱粉項目的首席科學家馬延和研究員對這件事做了一個非常形象的比喻:過去農業經曆的技術革命“都沒有脫離植物本身的固碳模式。就像是跑得再快,本質上還要依靠雙腳。能不能跳出這個模式,造一輛汽車呢?”

憑空制造?這可能嗎?

已完成:10% //////////

那怎麼來造“這輛汽車”呢?我們首先要分析一下糧食的主要組分到底是什麼。

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以谷物糧食為例,它70%-80%的成分都是澱粉。全球每年的糧食産量大概是30億噸,其中接近20億噸都是澱粉這種分子。那麼,我們有沒有可能換一種方式來生産澱粉呢?于是我們研究所在2015年的時候,就正式立項人工澱粉合成的項目。這個項目的初衷,就是把澱粉生産的農業化過程變成一個工業化的過程。我們把這種範式的轉變稱為“農業工業化”。

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這樣做的好處有什麼?首先,我們可以把種植農作物的漫長周期縮短。比如種植玉米需要100-150天,我們可以把它縮短到2-3天内完成。另外,可以大幅降低農業種植對土地的依賴,以後可能在一個很小的空間内就可以生成澱粉。更重要的是,由于這種方式不再依賴植物來合成澱粉,可以真正擺脫對土地和水資源的依賴,并減少農業種植對它們的影響。

這個項目一開始的時候,我們就希望能用空氣中的二氧化碳和太陽能,直接制造澱粉,所以給這個項目起名叫“憑空制造”。但是憑空制造真的可能嗎?

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左邊是項目早期的一張照片,從右邊數第二個露半張臉的那個人就是我。當時我還是一個非常快樂的小青年,因為我還沒有意識到我們未來将面臨怎樣嚴峻的挑戰。

我們先來看一看如何把澱粉從農業生産過程變成工業生産過程,以及在這個過程中,我們面臨哪些挑戰。

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▲澱粉工業化生産的三大挑戰

我們先來分析一下農作物是如何合成澱粉的。首先,農作物要吸收太陽能,把太陽能轉化為生物可以利用的ATP或者NADPH這種形式。但是因為太陽能的能量密度非常低,每平方米平均下來大概隻有1000瓦,這就意味着植物一定要大面積種植才能獲得足夠的能量。

有了能量之後需要固定二氧化碳。植物利用的是大氣中萬分之四的二氧化碳,這是一個非常稀薄的濃度。那也就意味着需要固定很長時間,才能積累足夠的碳源來合成植物以及我們的目标産物澱粉。

然而,固定好二氧化碳不等于産生了澱粉,植物還要經過一個漫長複雜的合成途徑,而這個途徑又受到非常多嚴格的調控。比如說玉米需要在整個植株長好之後,在營養豐富的情況下才會結出玉米棒子,玉米的籽粒裡才會積累澱粉。

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▲應對三大挑戰的思路

當我們想明白這些挑戰之後,我們就提出了應對這些挑戰的思路。首先,二氧化碳從哪兒來?我們國家的熱電廠、水泥廠是固定源,每年排放大概40億-50億噸的二氧化碳。這些二氧化碳的濃度大于90%、甚至接近100%,我們可以把這些高濃度的二氧化碳捕集過來。

另一方面,我們可以把低密度的太陽能轉化為高密度的電能、氫能,能量密度可以是太陽能密度的十倍、百倍甚至千倍。除了利用太陽能,還可以用風能、水能甚至是核能。我們國家最近的核聚變接連取得突破,如果這個技術真正得到應用的話,那麼就會有取之不盡、用之不竭的綠色能源。

最後,我們要設計一個化學還原的過程,把高濃度二氧化碳轉變為一個簡單的碳一化合物,碳一化合物再通過生物過程的轉化,合成為非常複雜的澱粉分子。這樣的設計思路不僅發揮了化學催化速度快的優勢,還充分發揮了生物催化可以合成複雜分子的優勢。

第一次看到“澱粉藍”

已完成:40% //////////

我們先來看一下化學還原這個過程。其實這個領域已經發展二三十年了,很多技術已經非常成熟,甚至接近産業化了。二氧化碳被不同的能量形式還原,可以生成甲酸、一氧化碳、甲醇和甲烷。

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▲二氧化碳化學還原

我們沒有使用一氧化碳和甲烷,因為它們是氣體,在後面的生物轉化體系中它們的傳質效率非常低。而甲酸和甲醇的水溶性非常好,可以大幅提高澱粉合成的效率,因此我們選擇了甲酸和甲醇作為橋連化學反應和生化反應的中間分子。

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▲如何設計更簡單的澱粉合成途徑

最後,我們還有一個關鍵的工作,就是利用途徑計算的方式,讓這些甲酸和甲醇變成澱粉。這裡我們提出來兩個原則。一個是能量耗散最小原則。二氧化碳是一個惰性很大的化合物,如果我們想轉化它,一定要輸入能量。輸入的能量越少,整個系統的能效就越高,成本可能就越低。第二,我們希望它的反應步驟越短越好。因為反應步驟越短,我們越容易去設計、去操作,合成效率也會更高。

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通過這兩個原則,我們從6000多個反應裡面計算出來4條可能的澱粉合成路徑。其中A組裡有兩條,隻不過大部分是重合的。基于計算的結果我們發現,從理論上來看,二氧化碳到澱粉隻需要9步反應就可以合成了。我們當時非常興奮。但是能不能真正地實現它呢?

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這裡我們要介紹一個生物科學中的催化劑——酶。以這個反應為例,這裡有兩個三碳化合物,一個叫磷酸二羟基丙酮,另外一個叫三磷酸甘油醛。在自然的狀況下,這兩個化合物會聚合生成一個六碳化合物,叫果糖1,6-二磷酸。但是這個過程發生的非常緩慢,可能需要幾百萬年才能完成。

但是,我們一旦在這個系統裡加入一個酶,比如說果糖二磷酸醛縮酶,就可以大幅提高反應的速度,這個過程可能在幾分鐘内就完成了。我們可以把酶比作為工廠流水線上一個具有特殊技能的工人,它可以高效地完成一件非常複雜具有挑戰性的事情。

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▲從不同的生物中找到了高效催化9步反應的酶,但是……

因此,我們需要尋找能催化這些反應的酶。我們把這些酶添加進化學反應中,期望能看到澱粉。但是事與願違,我們做了很多的優化和調整,但始終都沒有看到盼望中的澱粉。這是什麼原因?

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我們當時分析後認為,因為這些酶來自于不同的物種,它們從來沒有在一起工作過。我們貿然地把它們放在一起讓它們一起去工作,其間可能就會出現問題。

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▲問題出在哪裡?

因此,我們需要找出這些問題。我們借鑒了軟件編程中模塊化的概念,把非常複雜的人工計算切割成了4個更簡單的模塊。在每個模塊中,我們又設計了一個很方便的方法來檢測它們的功能。右下角和左上角的圖是我們在2016年測試模塊時做的實驗。它看起來很複雜,其實說起來非常簡單。我們在炒菜時有菜譜,比如一道菜需要兩個西紅柿,三個雞蛋,鹽少許,醬油兩勺。按照菜譜上的溫度和時間制作,就可以出鍋品嘗了。我們的這個工作其實和炒菜類似。比如在這個實驗記錄裡,我們記下的是酶要放多少,底物要放多少,溫度要控制在30度,時間可能是半個小時。

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▲從虛拟到現實:9步變為11步

之後,我們就能通過化學和物理的方法檢測出最終的産物。我們發現,真正出現問題的地方不在模塊内部,而是在模塊之間。比如圖中藍色和紅色的模塊,也就是碳一和碳三模塊之間,其實存在熱力學不匹配的問題。碳三和碳六模塊之間有一個代謝流平衡的問題。碳六和碳N模塊中有副産物抑制的問題。發現這些問題之後,我們對相應的模塊進行了調整,并重新進行了設計。通過這種方式,我們就把原先通過計算機虛拟設計的共計9步的人工途徑,變成了在燒杯或者試管中能夠實現的11步的反應。整個過程我們從31個物種中比較了62個酶才得以實現。

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2018年7月24日是我一直銘記着的日子,因為這一天是經過三年多的工作後,我們第一次看到澱粉藍。

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我們平常看到的澱粉都是白色粉末狀的,但澱粉有個非常典型的顔色反應,就是遇碘會變藍。通過這種方式,我們就能來判斷是否産生了澱粉。最左邊這個是陰性的對照組,我們稱之為陰性對照。它不産生任何澱粉,碘染之後呈現白色。最右邊的是陽性對照,當合成很多澱粉後,碘染之後就是這樣的深藍色。中間的是我們在經過多次調整後的一個樣品,它是一個很淡的、很微弱的藍色。

這是因為我們在初期合成的澱粉鍊比較短。澱粉的鍊越短,它的顔色就越偏向于紫紅色,而越長就偏向于深藍色。而且我們初次合成的量是非常低的,所以看起來藍色就非常微弱。雖然顔色非常微弱,但是它在我們的眼中卻有着無與倫比的生命力。因為我們知道它代表了一種全新的可能,一種不再需要植物就可以合成澱粉的可能。

人工合成澱粉:從1.0到3.0

已完成:60% //////////

到此為止,我們就構建了人工澱粉合成途徑的1.0版本,實現了從虛拟到現實的跨越。

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▲Artificial Starch Anabolic Pathway (ASAP 1.0)

整個途徑是由1步化學反應和10步生物反應組成的。但在這個階段,澱粉的生産強度比較低,大概隻有3毫克每升每小時,比植物的合成速率還慢。

我們分析了原因,發現這個途徑中有3個酶,它們的活性或多或少會受到各種各樣的影響,這就導緻整個途徑的澱粉合成能力大幅下降。這就像生産線上有幾個業務能力水平不夠的工人,産品一到他這兒就卡殼兒了,導緻整個生産線的效率大幅下降。怎麼辦?我們可以對工人進行培訓,提高他的業務水平。同樣我們可以對酶進行改造,來提高它的性能。

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這張圖是對酶進行的改造。酶是由氨基酸序列形成的,在它的催化中心有一些關鍵的氨基酸,它們對催化起着決定性的作用。我們把催化中心一個非常關鍵的28位的異亮氨酸變成了亮氨酸,使通道的口變小,進而來提高酶的酶活用。

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通過類似的方式,我們改造了這個途徑中3個關鍵的酶。第一個酶是fls,通過改造,我們提高了它的活性;第二個酶是fbp,我們解除了輔因子ADP對它的反饋抑制;最後一個酶是agp,通過改造,我們提高了它對ADP這種輔因子的競争能力。通過對這3個酶的改造,我們構建出了人工澱粉合成途徑的2.0版本。2.0版本的澱粉合成強度提高了将近8倍。

到這一步,我們從一碳到澱粉的合成工作已經完成了。下面我們要思考如何把二氧化碳化學還原的步驟整合進來,因為我們最終的目标是通過二氧化碳合成澱粉。這個時候我們就找到了李燦院士團隊。

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▲左:光伏電解水制氫 右:CO2加氫制甲醇

李院士的團隊在20多年的時間裡一直緻力于研究二氧化碳的轉化利用,他提出的“液态陽光”計劃實際上就是通過光伏把太陽能變成電能,然後電解水産生氫氣,再用氫氣去還原二氧化碳合成甲醇。甲醇可以作為燃料,也可以作為其他化合物合成的原料。整條路線可以使太陽能轉化為化學能的效率大于10%,這遠遠超過自然的光合作用。

李院士給我們提供了非常多的幫助。但是化學反應是個高溫高壓的過程,它的速度比較快。而生物是要在溫和條件下反應,它整體上比較慢。這就導緻從甲醇的合成到生物體系的反應過程中會積累很多中間産物,這會對酶産生非常嚴重的抑制作用。

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因此,我們提出了一個時空分離的策略,就是将化學反應和生物反應進行空間上的分離。化學反應生成甲醇後,我們先合成三碳的DHA,之後再進行後面的反應,從DHA去合成澱粉。通過這樣的過程,我們就構建了人工澱粉合成途徑的3.0版本。

3.0版本的澱粉合成強度比2.0版本提高了近20倍。更關鍵的是,在這個模式下,我們不僅能合成直鍊澱粉,還可以合成支鍊澱粉。在右上角的瓶子裡,深藍色的是直鍊澱粉,染成紅褐色的就是支鍊澱粉。在自然界的植物中,這兩種澱粉是混合在一起的,我們相當于實現了這兩種澱粉可控的合成。

我們用了3年的時間實現了人工合成澱粉的從無到有,創建了ASP1.0版本,又花了将近3年的時間,把澱粉合成能力提高了136倍。

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▲最下方為玉米的澱粉合成速率

目前3.0版本的碳轉化速率已經是自然界玉米澱粉合成的8.5倍。但我想說,3.0版本并不是我們最終的版本,它隻是一個過程。後面我們還有4.0、5.0版本,不斷地提高人工途徑的能量轉化效率和澱粉的合成速率。

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回顧過去6年,我們一共記了33本的實驗記錄,記下了2000多個日夜裡我們對人工合成澱粉的追求和探索。這其中有成功的喜悅,也有失敗的沮喪。

人工合成澱粉會帶來什麼?

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很多人問我們,人工合成的澱粉能吃嗎?坦白地講,我還不能回答這個問題。

因為現在實驗室裡合成出來的澱粉隻有1克左右,我們不是不敢吃,實在是舍不得吃。所以我們後面的一項工作就是要加速推進它的工業化應用。

這個過程不是簡單的放大,我們還要解決它在整個放大過程中的一些基礎的科學問題。希望在未來,我們可以生産公斤級甚至噸級的澱粉。到那個時候,我們就可以回答大家這個問題了。

我們目前的工作還處于實驗室的階段,真正要想實現産業化運用還面臨很多的困難和挑戰,但是這并不妨礙我們去暢想這個技術在未來到底能對我們的生活産生哪些影響。

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我認為首先帶來的影響是農業模式的轉變,我們可以不再需要大規模地種田來實現澱粉生産了。我們還可以用這種方式或者這一類的技術去生産包括澱粉、蛋白、油脂等等一系列的傳統農業産品。

另外就是對化工産業的影響。我們傳統的化工産業是依賴于石化資源的,而這類技術可以以二氧化碳為原料生産澱粉和各種各樣的化學品,建立一條以二氧化碳為原料的新的工業路線。

除此以外,我們常常仰望星空,探索宇宙是人類的終極夢想。但是離開地球之後我們吃什麼?這類技術可以在很小的空間内實現澱粉、蛋白以及各種各樣食物組分的合成,為我們在地外生存提供保障。

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這個工作是我們多個團隊一起聯合攻關的成果。我要感謝李燦院士、趙國屏院士等多位專家和前輩對我們的指導和幫助。還要特别感謝中科院和天津市對基礎研究的支持,在我們還隻有一個想法的時候就給了重點部署項目,支持我們可以完成夢想。

除此之外,還要感謝我們研究所的機制體制創新,使我們可以不用煩惱于文章的發表、經費的争取和職稱的晉升,讓我可以靜下心來六年磨一劍去做這個工作。最後還要特别感謝馬延和所長,是他的高瞻遠矚讓我有機會實現澱粉藍圖。

我們6年的攻關任務雖然完成了,但是人工合成澱粉的故事還沒有結束。如果你對人工合成澱粉這個方向感興趣的話,請你加入我們,因為藍色的青春夢想,有你會更加精彩。

謝謝大家!

- END -

■ 擴展閱讀:

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■ 背景簡介:文章2022年9月23日發表于微信公衆号 格緻論道講壇(用二氧化碳合成的澱粉能吃嗎?坦白講,我不是不敢吃,而是舍不得吃 | 蔡韬),風雲之聲獲授權轉載。

■ 責任編輯:KK.

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