南方科技大學譚斌課題組和美國加州大 學洛杉矶分校 Houk課題組 合作 報道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔的直接氫化芳構化反應，能以良好的收率、優秀的對映選擇性和 E / Z 選擇性得到一系列軸手性EBINOL衍生物。通過密度 泛 函理論（DFT）計算，作者闡明了反應機理和該炔烴的對映選擇性和E/Z-選擇性的決定步驟和影響因素。該成果發表在 Nat. Catal. 上（DOI: 10.1038/s41929-019-0278-7 ）。

（圖片來源：Nat. Catal.）

軸手性化合物1,1'-聯萘酚（BINOLs）和1,1'-螺二茚滿（SPINOLs）廣泛用于多功能催化劑和配體的合成中且在不對稱催化領域取得了不錯的進展。但該類催化劑隻能催化特定的底物，催化劑的種類也比較局限，因此合成新的有用的軸手性骨架仍然是化學家們關注的重點。基于譚斌課題組和Houk課題組之前對于軸手性烯烴的研究，南方科技大學譚斌課題組和UCLA Houk課題組打算合成多功能的二取代1,1'-（乙烯-1,1-二基）聯萘酚（EBINOL）骨架（Fig. 1a）。

炔烴的官能團化是構建烯烴最直接、有效的方法之一，但不活潑炔烴一般需要過渡金屬催化。2012年，Freccero課題組報道了光催化下2-炔基萘酚的激發态發生質子轉移過程會生成聯烯酮（VQMs），這是關于聯烯酮中間體的首例報道。在接下來的幾年裡，其他課題組報道了手性有機堿催化原位形成的VQMs的不對稱分子内雜-Diels-Alder型反應。這些結果表明與炔烴相鄰的鄰羟基苯基能促使炔烴在溫和條件下發生官能團化，而不需要過渡金屬催化。2018年，重慶大學闫海龍課題組報道了有機催化原位生成的VQMs中間體構建軸手性化合物。這使作者更加确定原位生成的VQMs中間體是用于合成軸手性化合物EBINOL的最優選擇。基于上述背景研究以及對手性磷酸催化劑的了解，作者報道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔生成親電性的VQM，然後VQM與親核的萘酚發生直接氫化芳構化反應，能以良好的收率和優秀的對映選擇性、E/Z選擇性得到軸手性EBINOL衍生物（Fig. 1b）。同時，通過密度泛函理論（DFT）計算，作者闡明了反應機理和該炔烴的對映選擇性和E/Z-選擇性的決定步驟和影響因素。

以2-萘酚1a和芳基乙炔衍生物2a作為模闆底物，作者對該反應條件進行了反複篩選，發現：5 mol%手性磷酸C14為催化劑，PhCF₃為溶劑，在0 °C下反應36小時，能以96%的收率和98%的對映選擇性得到目标産物(Table 1)。

（圖片來源：Nat. Catal.）

在最優反應條件下，作者考察了2-萘酚1和芳基乙炔衍生物2的底物範圍(Table 2)。各種取代的2-萘酚和3,5-二甲氧基苯酚以及各種芳環上取代的芳基乙炔衍生物均能較好的适應反應條件，能以良好至優秀的收率和優秀的對映選擇性得到相應産物。這說明芳環上取代基的位置以及電性對該反應的對映選擇性幾乎無影響，但對該反應的收率有一定的影響。若将芳基乙炔衍生物的N-苯胺部分的4-Cl取代基換成4-CN或4-CO₂Me，該反應的收率及其對映選擇性變化不大。1,6-或1,7-二炔基取代的2-萘胺也具有良好的耐受性，能以良好的收率和優秀的對映選擇性得到相應産物，這說明鄰氨基對炔的活化起着至關重要的作用。2-炔基苯胺或将炔烴上的t-Bu換成位阻較小的Et和i-Pr，該反應的收率及其對映選擇性變化不大。若将炔烴上的t-Bu換成Ph，在手性磷酸C18的催化作用下，該反應也能較好的進行，能以良好至優秀的收率和優秀的對映選擇性得到相應産物。值得注意的是，上述産物的E/Z選擇性均大于19:1。

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緊接着，作者考察了N-苄基芳基乙炔衍生物4和2-萘酚1的底物範圍(Table 3)。在上述最優反應條件下，4a與1a反應緩慢隻能得到較少的産物。于是，作者篩選出新的最優條件：5 mol％手性磷酸 C17為催化劑，CCl₄為溶劑，在10 ℃反應72小時，反應能以79％的收率、92％的對映選擇性和E/Z選擇性大于19:1得到産物5a。在最優反應條件下，各種取代的2-萘酚、3,5-二甲氧基苯酚以及各種芳環上取代的N-苄基芳基乙炔衍生物均能較好的适應反應條件，能以良好至優秀的收率、優秀的對映選擇性和Z/E選擇性得到相應産物。同時，作者通過單晶确定了5k的絕對構型，其它産物的絕對構型與5k的絕對構型保持一緻。

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為了構建軸手性EBINOL衍生物7，作者考察了2-萘酚1與鄰羟基萘基炔6的反應情況。6a和2-萘酚1a在5 mol％手性磷酸 C3為催化劑，二氯甲烷為溶劑，10 ℃下反應48小時的結果是最好的。在該最優反應條件下，各種2-萘酚和3,5-二甲氧基苯酚以及各種芳環上取代的鄰羟基萘基炔均能較好的适應反應條件，能以中等至優異的收率、優異的對映選擇性以及優秀的Z/E選擇性得到相應産物。同時，作者通過X-射線單晶衍射确定了7g的絕對構型，其它産物的絕對構型與7g的絕對構型保持一緻。

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為了證明該反應的應用潛力，作者進行了克級規模反應和衍生反應。作者将小量反應擴大37.5倍，其收率和對映選擇性均沒有變化，這說明該反應具有進行擴大化反應的潛力(Fig. 2a)。通過簡單的衍生反應，可将7a轉化為帶3,5-二（三氟甲基）苯基的手性磷酸（ECPA）(Fig. 2b)。同時，非C2對稱的EBINOL可轉化為兩種非對映異構體亞磷酰胺催化劑Phos-9a和Phos-9b。其中，Phos-9a的絕對構型通過單晶确定。

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為了證明EBINOL衍生的手性磷酸催化劑的催化潛力，作者用EBINOL衍生的手性磷酸催化劑催化吲哚與亞胺10a或烯酰胺11a的不對稱Mannich反應，發現該反應能以良好的收率和适中的對映選擇性得到相應産物(Fig. 3)。若用具有相同的3,5-二（三氟甲基）苯基取代基的BINOL或SPINOL衍生的手性磷酸催化劑催化相同的反應，效果不好。這說明EBINOL衍生的手性磷酸催化劑具有強大的催化能力。另外，亞磷酰胺催化劑Phos-a能有效的促進Rh-催化的烯酰胺加氫反應，但對于Cu-催化的共轭加成反應催化效果較差。與之相反，非對映異構體Phos-b能有效的催化Cu-催化的共轭加成反應，能以優異的産率和對映選擇性得到相應産物，但對于Rh-催化的烯酰胺加氫反應的催化效果較差。這說明不同的非對映異構體可以滿足不對稱催化的不同需求。若用相應的BINOL-和SPINOL衍生的亞磷酰胺（Phos-bs, br, ss,sr）催化劑則無法得到滿意的結果。這說明EBINOL可能是1,1'-聯萘和1,1'-螺二茚骨架在不對稱催化中的良好補充。

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通過密度泛函理論（DFT）計算，作者推測可能的機理(Fig. 4)：手性磷酸C3和炔烴6a通過氫鍵形成相對穩定的絡合物A。活化的炔烴發生1,5-H轉移，經曆TS-1-(R)過渡态形成更穩定的(R)-VQM中間體, (R)-VQM中間體仍與手性磷酸通過氫鍵連接即絡合物B。緊接着，受到空間位阻的影響，與手性磷酸通過氫鍵連接的2-萘酚1a 會從丙二烯叔丁基的相反側進攻(R)-VQM，經曆TS-2過渡态，生成相應的E-異構體D。D發生芳構化反應生成産物7a，同時催化劑再生。同時，通過DFT計算，作者闡明了影響該反應總體速率和對映選擇性的決定步驟是手性磷酸催化的1,5-H轉移過程，而手性磷酸催化劑通過促進1,5-H轉移過程和C-C鍵形成來控制該反應的立體選擇性。其中，炔烴2和4的氫化芳構化可能經曆上述相同的過程。

（圖片來源：Nat. Catal.）

總結：南方科技大學譚斌課題組和美國UCLA Houk課題組合作報道了手性Brønsted酸催化芳基乙炔的直接氫化芳構化反應，能以良好的收率、優秀的對映選擇性和E/Z選擇性得到一系列軸手性EBINOL衍生物。通過密度泛函理論（DFT）計算，作者闡明了反應機理和該炔烴的對映選擇性和E/Z-選擇性的決定步驟和影響因素。

撰稿人：暖冬

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