——從分子到臨床，細說非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑的腎髒和心髒保護作用

鹽皮質激素受體（MR）在腎髒、心髒、免疫細胞以及成纖維細胞都有表達，對體液、電解質和血液動力學穩态至關重要，并影響組織重塑。MR過度激活會導緻心髒和腎髒炎症和纖維化。

目前臨床中常用的鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）包括甾體類MRA螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）等，近年來新型非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑Finerenone和Esaxerenone嶄露頭角，主要用于治療慢性腎髒病（CKD）合并2型糖尿病。

本文重點讨論非類甾體MRA治療腎髒和心髒疾病的機制以及研究進展。

鹽皮質激素受體及其拮抗劑

MR介導液體、電解質和血液動力學穩态，以及組織修複。動物模型研究表明，MR對正常的腎功能和心功能至關重要，但過度激活會導緻活性氧增加、炎症和纖維化，最終導緻腎髒和心血管疾病。MR拮抗是腎髒和心髒疾病診療的重要一環。

MRA可分為甾體類和非甾體類，二者在分子、作用機制和藥理特性等方面存在重要差異。例如，Finerenone在心髒和腎髒之間分布平衡，而螺内酯主要分布于腎髒；在齧齒類動物模型中，與依普利酮相比，等效劑量的Finerenone顯示出對腎髒更強的抗炎和抗纖維化作用。

（1）拮抗模式

Finerenone-MR複合物的分子模型研究表明，Finerenone作為一種大的被動拮抗劑阻斷MR。這種機制不同于甾體類MRA，可能會産生不同的臨床反應。Finerenone獨特的結合模式決定了其效能和選擇性，其理化特性（包括親脂性和極性）決定了組織的滲透和分布，這些結合在一起形成了一種新穎的MRA藥理學，在動物模型中具有明顯的抗纖維化功效。

與其他MRA相比，Finerenone對MR阻斷具有不同的下遊效應。與依普利酮和螺内酯相比，Finerenone對MR具有更高的選擇性，并且至少與螺内酯同樣有效。

（2）組織分布

通過動物實驗發現，依普利酮或螺内酯在齧齒類動物的腎髒和心髒組織中濃度累積更高，這可能是二種藥物對鈉、鉀平衡影響更大的原因；而Finerenone在大鼠中顯示了平衡的腎-心分布。

此外，Finerenone不能穿過血腦屏障，在臨床前研究中，口服放射性标記藥物後，未在腦組織中檢測到Finerenone。

（3）藥代動力學

依普利酮每日2次（半衰期4-6小時）的降壓效果比每日1次更明顯，但每日1次的劑量足以觀察到心衰患者的死亡率獲益。螺内酯是一種前體藥物，具有生物活性代謝物，其半衰期較長，可随着時間累積；在eGFR 25-45mL/min/1.73m²患者中測定螺内酯代謝物，38%的患者在停藥3周後仍可檢測到尿中代謝物水平。

與甾體類MRA相比，Finerenone具有更大的極性，親脂性大大降低。Finerenone腎髒清除率低，半衰期短（腎衰竭患者2-3小時），無活性代謝産物。

（4）電解質效應與抗纖維化效應

在臨床前研究中，依普利酮和Finerenone均與抗纖維化作用相關。在腎損傷模型中，與依普利酮相比，Finerenone降低了促炎症和促纖維化标志物的表達，減少了蛋白尿和小管間質纖維化。在心髒纖維化模型中，與依普利酮相比，Finerenone在促纖維化基因表達以及炎症和纖維化測量方面也表現出了質的不同。

非甾體類MRA治療心腎疾病的進展

兩種非甾體類MRA——Finerenone和Esaxerenone已進入III期臨床研究階段。Finerenone有更多的數據，主要是在CKD和2型糖尿病患者中探讨其對腎髒病進展和心血管事件的影響。

近期完成的FIDELIO-DKD試驗是第一個探讨Finerenone對CKD合并2型糖尿病患者腎髒結局影響的大型III期試驗，納入5734例受試者，達到了其主要終點。目前正在進行兩項Finerenone的III期研究，旨在評估該藥對CKD合并2型糖尿病患者心血管預後的影響（FIGARO-DKD），以及對症狀性心衰患者（NYHA II-IV級且LVEF≥40%）發病率和死亡率的影響（FINEARTS-HF）。

Esaxerenone在日本被批準用于治療原發性高血壓。在一項納入2型糖尿病合并高蛋白尿患者[45mg/g≤尿蛋白/肌酐比（UACR）≤300mg/g，eGFR≥30mL/min/1.73 m²）的III期臨床試驗中，Esaxerenone治療減少了蛋白尿；與安慰劑相比，1.25mg、2.5mg和5mg Esaxerenone治療的患者高鉀血症發生率分别為3％、3％和10％。

結 語

MR拮抗作用在解決腎髒和心髒病進展的殘留風險中可能起關鍵作用。在臨床前模型中，新型非甾體類選擇性MRA Finerenone顯示出與甾體類MRA存在一些有意義的差異。非甾體類MRA似乎比甾體類MRA表現出更好的獲益-風險比。

在2型糖尿病患者中，幾項關于Finerenone的II期研究顯示出令人振奮的結果，支持其對心髒和腎髒的益處。FIDELIO-DKD試驗顯示，與安慰劑相比，Finerenone顯著降低了主要和次要複合終點事件風險，表明Finerenone可能阻止CKD合并2型糖尿病患者的腎衰竭進展。FIGARO-DKD研究将進一步探讨Finerenone是否可降低該患者人群發生重大不良心血管事件的風險。綜上所述，這些研究将确定Finerenone在心腎疾病治療中的作用。

參考文獻：Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine[J]. Eur Heart J. 2021 Jan 7; 42(2): 152-161.

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