本文首發于微信公衆号“複旦大學附屬婦産科醫院”，作者：周方玥 丁景新

很多人都知道，高危型HPV的持續感染是宮頸癌的重要原因，也因此，近年來越來越多的女性朋友通過HPV疫苗和宮頸癌篩查來預防宮頸癌。

但另一個事實是，HPV的感染人數遠遠高于宮頸癌患者，感染了HPV并不一定會發展成宮頸癌，絕大部分的人可以靠自身清除病毒。

那麼，感染了HPV後，為什麼有的人能夠清除，而有的就會持續感染，最終發展成宮頸癌呢？

換言之，感染HPV的人那麼多，為何宮頸癌偏偏砸中你？今天的這篇文獻就來說一說，這看似“天意”的背後，也許是宮頸陰道中的菌落在搗鬼。紅房子讀文獻系列

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《宮頸陰道菌群的構成特點及其影響宮頸癌發生發展的機制探讨》

2019年2月《現代婦産科進展》周方玥 丁景新

本文對宮頸陰道菌群在宮頸病變不同階段的特點進行描述，并探讨菌群影響宮頸癌發生發展的可能機制和潛在作用。

“2018 年全球癌症統計數據”報告表明，宮頸癌在全球女性腫瘤中的發病率和死亡率均居第四，在發展中國家女性腫瘤發病率中居第二。

随着微生物組學的發展，越來越多的研究表明，宮頸陰道菌群的組成和改變與HPV的侵襲、持續感染及宮頸癌的發生發展密切相關。

正常的人體宮頸陰道并不是無菌環境，而是存在着多種菌群。健康女性的菌種多樣性相對較低，并且以一種或多種乳杆菌為優勢菌。

一項研究将女性陰道菌落分為五組：

CST Ⅰ-Ⅴ

CST Ⅰ：以卷曲乳杆菌占優勢

CST Ⅱ：以加氏乳杆菌占優勢

CST Ⅲ：以惰性乳杆菌占優勢（記住這個惰性乳杆菌，與卷曲、加氏、詹氏比它算是異類，下面多處會提到）

CST Ⅳ：相對缺乏乳杆菌，以多種嚴格厭氧菌占優勢

CST Ⅴ：以詹氏乳杆菌占優勢

當然，宮頸陰道菌群不是一成不變的，而是會不斷變化，不同CST之間會相互轉化，其中以CST Ⅲ向CST Ⅳ的轉變最常見。

多數研究表明，宮頸病變的嚴重程度與宮頸陰道菌群的多樣性呈正相關，與乳杆菌數呈負相關。也就是說，宮頸病變越嚴重，宮頸陰道中的菌落種類越多，乳杆菌的數量越少。

而且，宮頸病變越嚴重的患者中，CST Ⅳ所占比例越高。

但也有少數研究認為，宮頸陰道菌群的多樣性與宮頸病變的嚴重程度無關，而是與某些特定的菌種相關。

宮頸癌不同發展階段，宮頸陰道菌群的變化

宮頸上皮内瘤變階段｜宮頸癌階段

1、宮頸上皮内瘤變階段

宮頸上皮内瘤變是宮頸癌前期的重要階段，分為低級别宮頸上皮内瘤變（以下簡稱「低級别」）和高級别上皮内瘤變（以下簡稱「高級别」），在此時期宮頸陰道菌群已發生改變。

「低級别」還不是癌前病變，而是良性病變，還處于較早且相對可逆的階段。

研究發現，這一時期雖然CST Ⅳ所占比例增高，但與「高級别」相比，其仍含有較多的詹氏乳杆菌等其他乳杆菌。還有研究指出，低級别和無宮頸病變的中國人群中，卷曲乳杆菌含量頗豐。

這一特點為「低級别」的可逆性提供可能，若此時輔以益生菌的治療，可否幫助逆轉？這值得進一步考證。

「高級别」屬于宮頸癌前病變，而且不再可逆，需要臨床處理。其在宮頸陰道菌群的構成特點上有很大區别。

研究發現，嗜血斯尼斯菌、四聯厭氧球菌、厭氧消化鍊球菌的豐度顯著升高，詹氏乳杆菌的豐度顯著下降。還有學者在「高級别」和「低級别」患者對比中發現，「高級别」患者的惰性乳杆菌和未分類乳杆菌的豐度較高。

2、宮頸癌階段菌群的特點

宮頸癌患者宮頸陰道菌群乳杆菌豐度大幅下降，厭氧菌豐度增高。

宮頸陰道菌群對宮頸癌發生發展産生影響的潛在機制

菌群與HPV相互作用｜菌群自身對腫瘤的影響

異常的宮頸陰道菌群會與宮頸癌的發生發展密切相關，這到底是為什麼呢？多項研究提出了觀點。

1、菌群與HPV相互作用

（1）異常的菌群改變了宮頸陰道的微環境。

CST Ⅳ中厭氧菌數增多，乳杆菌數減少，使得pH 值升高，利于HPV生長。此外，細菌性陰道病女性宮頸陰道中能産生過氧化氫的細菌數減少，這也為HPV的侵襲和繁殖提供了便利。

（2）異常的菌群構成打破了原有的共生平衡。

炎症反應導緻炎症因子增多，上皮細胞和黏膜的完整性受到破壞，天然屏障功能的殘缺有利于HPV的入侵、持續感染及基因整合。

（3）HPV對細菌有侵襲作用，某些細菌内可能攜帶HPV基因。

有學者在來源于宮頸癌組織的細菌内發現了HPV16型的病毒顆粒，同時也檢測出HPV16的基因片段。這意味着，即便HPV被清除，留存于細菌内的HPV基因依舊可組裝新的HPV病毒顆粒，可能造成HPV持續感染，形成惡性循環。

2、菌群自身對腫瘤的影響

某些緻病菌或條件緻病菌自身即具有直接影響腫瘤發生發展的能力。

首先，異常菌群的分泌物可破壞宮頸上皮，從而為腫瘤細胞的生長掃清障礙。

其次，不論是細菌産生的酶類，抑或細菌産生的毒素抑或細菌本身，都可誘發局部炎症反應和炎症損傷。已有證據顯示，炎症反應在腫瘤形成中起到關鍵的作用。

最後，細菌的某些分泌物或直接黏附于宿主細胞，均可能加快上皮細胞的增殖，影響宿主細胞基因的穩定性。

某些細菌可能的潛在作用

乳杆菌｜纖毛菌、普氏菌

異常的宮頸陰道菌群中存在各種不同的細菌，有“好”有“壞”，下面選擇了幾種細菌展開讨論。

1、“好”菌：乳杆菌

乳杆菌對宮頸陰道微生态的保護作用毋庸置疑。

幾位學者做過一個實驗，在人宮頸癌細胞中加入卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的懸浮液，發現均能抑制宮頸癌細胞的增殖，而且該作用與pH值無關。此外，這樣的處理後HPV的E6、E7 癌基因表達下調。

不過值得注意的是，實驗并未選取惰性乳杆菌的懸浮液，因為惰性乳杆菌在乳杆菌中其是較特殊的存在。前文提過，CST Ⅲ易向CST Ⅳ轉變，再加上一些其他原因，惰性乳杆菌對宮頸陰道微生态的保護作用仍需進一步的探索。

2、“壞”菌：纖毛菌、普氏菌

某些緻病菌可能在宮頸癌發生發展過程中發揮重要作用。

纖毛菌屬在宮頸癌發生發展過程中持續存在，且與HPV感染有着重要聯系，其所屬的梭杆菌科可激活在宮頸癌的發生發展中起到重要作用的Wnt 信号通路。

普氏菌是細菌性陰道炎時宮頸陰道菌群重要的組成部分，在宮頸癌發展的過程中，其豐度也顯著升高。普氏菌具有擴大宮頸陰道菌群多樣性的能力，使得微生态進一步失衡。

3、其他

此外，還有多種細菌在宮頸病變中豐度發生變化，如陰道奇異菌、厭氧消化鍊球菌等，它們可能具有誘發炎症反應的能力，或在其他菌群，如腸道菌群、口腔菌群中發揮了促癌作用。

宮頸陰道菌群與宮頸癌的發生發展有着重要的聯系，也與HPV 的侵襲和持續感染密切相關，其種族差異和動态變化，對宮頸陰道健康和疾病的界定提出了挑戰。

不過，目前深入的基礎和機制研究仍處于起步階段。未來，宮頸陰道菌群結構的變化規律，菌群緻癌機制的探索，益生菌、緻病菌功能的明确，也許将為HPV的清除，宮頸癌的預防和早期篩查，以及宮頸癌輔助性抗菌治療和益生菌治療提供新的可能。

編輯｜張煊

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