jak抑制劑是激素嗎?21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 2月24日，國家藥監局（NMPA）官網顯示，艾伯維（AbbVie）JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片（upadacitinib，商品名：Rinvoq）正式在中國獲批，用于治療适合系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者Rinvoq是國内首個獲批的治療特應性皮炎的選擇性JAK抑制劑，我來為大家科普一下關于jak抑制劑是激素嗎?下面希望有你要的答案，我們一起來看看吧!

jak抑制劑是激素嗎

21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 2月24日，國家藥監局（NMPA）官網顯示，艾伯維（AbbVie）JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片（upadacitinib，商品名：Rinvoq）正式在中國獲批，用于治療适合系統性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者。Rinvoq是國内首個獲批的治療特應性皮炎的選擇性JAK抑制劑。

根據公開資料顯示，烏帕替尼最早于2019年8月獲美國FDA批準上市，治療對甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中度至重度活動性風濕性關節炎成年患者。此後該藥陸續獲得FDA批準治療成人和12歲及以上兒童及青少年的難治性、中度至重度特應性皮炎，以及活動性銀屑病關節炎。如此也為艾伯維貢獻了不小的一筆收入。根據艾伯維2021年年報顯示，2021年Rinvoq實現市場銷售額16.5億美元，同比增幅超100%。

同一天，NMPA官網也顯示，賽諾菲（Sanofi）抗炎新藥度普利尤單抗注射液（dupilumab，英文商品名Dupixent，達必妥）的新适應症上市申請已正式獲得批準。根據國家藥監局藥品審評中心（CDE）優先審評公示，此次度普利尤單抗在中國獲批的新适應症為：用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的、6歲及以上且小于12歲的兒童和成人中重度特應性皮炎。

度普利尤單抗是一款可同時抑制白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）的單抗，也是全球首個獲得美國FDA及歐盟EMA批準治療中重度特應性皮炎的靶向生物制劑，由賽諾菲和再生元（Regeneron）聯合開發，被認為有望挑戰艾伯維修美樂成為下一代“藥王”的重磅産品。賽諾菲公布的2021年業績報告顯示，度普利尤單抗2021年銷售收入同比增長52.7%，銷售額達52.49億歐元。

眼下，不難發現，特應性皮炎用藥市場競争日益激烈，那麼，究竟哪款藥物更勝一籌？哪家藥企又能占領這一疾病治療市場的主導地位？

特應性皮炎治療市場需求旺盛

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種難治性的系統性免疫疾病，近年來患病率不斷提升，且尤其“青睐”青少年。青少年特應性皮炎在全球範圍内具有較高的患病率，據估計，全世界青少年特應性皮炎的患病率為0.2%至24.6%。

據中國健康促進與教育學會發布的《中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告》顯示，過半數受訪特應性皮炎患者的第一次确診年齡小于20歲。這類患者往往處在校園和社交的年齡，疾病造成長期睡眠不足、精力下降等問題，會對其學習生活及社交産生負面影響。46%的青少年特應性皮炎患者因急性發作影響學習，更有50%以上的青少年特應性皮炎患者自信度降低、害怕社交甚至産生抑郁症狀。需要重視的是，患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他2型炎症性疾病，且中重度特應性皮炎患者患合并特應性共病的風險更高，疾病的負擔也更重。

特别是伴随特應性皮炎而來的皮損、瘙癢，給處于特殊人生階段且敏感的孩子帶來沉重負擔。從青少年患者的發病特征來看，最明顯的症狀表現是皮膚幹燥，出現慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢。與兒童期患者相比，青少年患者的發病部位更為擴散，皮損主要發生在肘窩、腘窩、頸前等部位，也會發生在軀幹、四肢、面部和手部等暴露部位。

此前，上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科副主任郭一峰在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，特應性皮炎是一種慢性複發性和炎症性皮膚病，它最突出的臨床表現是瘙癢和反複發作的濕疹樣損害。世界衛生組織曾經做過一個疾病負擔的研究顯示，特應性皮炎是在所有的慢性疾病負擔中位列第15位，在所有皮膚疾病負擔中位列第一位。

“門診中青少年占比約為40%，而其實特應性皮炎患病率在嬰兒期是最高的，随着年齡的增加才慢慢下降。在青少年這個群體當中，這類患者占到所有來就診的患者比例大概為15%-20%。這就要求臨床醫生和患者從小開始進行規範化治療，這也需要針對特應性皮炎有效、安全的藥物能夠越來越多。”郭一峰教授說道。

另外，根據相關數據顯示，特應性皮炎大約占醫院皮膚科門診病人量的10%，而在全球範圍内，兒童中的AD患病率約為15%~20%，成人AD患病率為1%~3%，以此來估算中國發病率：兒童為17%，成人為2%，盡管潛在患者人數約6660萬人，然而正确的診斷率和規範的治療率仍是主要的市場阻力，以90%治療率推測，國内AD市場約599萬人。

跨國藥企巨頭争搶市場份額

在特應性皮炎這一疾病負擔日益沉重的背景下，對于該疾病治療也成為行業關注的重點，如此也帶動了特應性皮炎疾病治療的創新發展。目前，包括賽諾菲、輝瑞、艾伯維等在内的跨國藥企均在布局這一市場。

烏帕替尼緩釋片由艾伯維研發，是一種每日口服一次、選擇性和可逆性JAK1抑制劑。JAK家族是一類非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，它們在多種I型和II型細胞因子受體的信号級聯中具有重要的作用，由JAK介導的信号通路與細胞增殖、分化、凋亡以及炎症等過程有關。其中JAK1在免疫介導的疾病的病理生理過程中發揮重要作用，這使得JAK1抑制劑有潛力治療多種疾病。

與烏帕替尼緩釋片一樣，輝瑞的Cibinqo（abrocitinib）也屬于JAK1抑制劑。Cibinqo的活性藥物成分abrocitinib是一種口服小分子，可選擇性地抑制Janus激酶1（JAK1）。抑制JAK1被認為可調節多種參與特應性皮炎（AD）病理生理過程的細胞因子，包括白細胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）

1月14日，美國FDA宣布批準輝瑞JAK1抑制劑Cibinqo（abrocitinib）上市，用于治療适合系統治療、對現有療法應答不足、年齡在12歲及以上的中度至重度特應性皮炎（AD）青少年和成人患者。2021年9月初，Cibinqo在英國獲得了全球首個批準；随後2021年10月中旬，Cibinqo在日本獲批，繼而又在韓國、歐盟等國家獲批，适應症與上述相同。在日本和英國，Cibinqo的劑量為100mg或200mg。此前，輝瑞表示，JAK抑制劑Cibinqo在1月份美國FDA獲批，意味着公司将手握一款30億美元的産品。

相比之下，賽諾菲的達必妥屬于靶向生物制劑，是一款IL-4Rα全人源單克隆抗體。在國内，度普利尤單抗2020年6月首次獲批上市，用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度特應性皮炎；2020年10月，度普利尤單抗用于治療12歲及以上患者中重度特應性皮炎的上市申請被CDE納入優先審評；2021年6月，度普利尤單抗用于治療≥6歲至＜12歲兒童和成人中重度特應性皮炎的上市申請被CDE納入優先審評。據Frost & Sullivan預測，随着适應症的不斷擴展及IL-4Rα靶向藥物滲透率增加，預計到2030年，IL-4Rα的全球市場可達287億美元。

針對不同的機制藥物，究竟該如何選？郭一峰曾對21世紀經濟報道記者介紹，免疫抑制劑最主要的優勢在于起效比較快，但是它最大的問題也是它的安全性問題。相對來說，對于肝腎功能、骨髓、血象等影響比較顯著，一旦使用了免疫抑制劑，還需要非常密切地監測是否會出現不良反應。對于一些特别頑固的嚴重的特應性皮炎，也可以考慮短期系統使用糖皮質激素進行治療。但在臨床當中基本上不會采用這樣的方式，這也是由于頻繁使用激素會導緻生長發育的異常。

“以JAK為代表的免疫抑制劑所針對的細胞不單單可以在特應性皮炎這一疾病中發揮作用，也可能也會影響到紅細胞、白細胞、B淋巴細胞等多個細胞。所以，免疫抑制劑的作用非常廣泛的，與此同時，免疫抑制劑使用之後也會産生各個系統的不良反應。而靶向生物制劑，主要是針對一些特定的細胞因子發揮作用。例如，度普利尤單抗主要針對白介4、白介13，這兩個在2型炎症，但安全性上較免疫抑制劑較好。”郭一峰補充道。

JAK抑制劑安全性備受關注

随着特應性皮炎診斷率與治療率的上升，相關藥物的使用率會不斷加大，高效、安全的治療藥物市場份額更會顯著提高，有望進一步助推提升特應性皮炎的規範化治療及臨床合理用藥标準。

實際上，一直以來，JAK抑制劑就被認為是目前全球最受關注的醫學研究方向之一。根據公開資料，目前，多家藥企正在布局JAK抑制劑，臨床适應症覆蓋類風濕關節炎、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎，特應性皮炎、移植物抗宿主病等。

據不完全統計，除了艾伯維烏帕替尼、輝瑞Cibinqo，全球現已獲批的JAK抑制劑還包括，Incyte/諾華公司研究的口服、ATP競争性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib，Jakafi）、輝瑞JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib，Xeljanz）、Incyte/禮來聯合開發的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）、安斯泰來（Astellas）富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）、賽諾菲/新基高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib，Inrebic）等。在國内，目前布局JAK抑制劑的藥企也有恒瑞醫藥、信達生物、微芯生物、澤璟制藥等。

不過，最近也有調查報告顯示，根據輝瑞老牌JAK抑制劑Xeljanz一項上市後研究結果，在已經有心血管危險因素的類風濕性關節炎患者中，研究人員注意到，與使用TNF抑制劑的患者相比，服用Xeljanz的患者發生血栓、主要心髒相關事件、死亡和癌症的風險增加。

盡管隻是Xeljanz研究中出現了危險信号，但FDA明确表示，口服JAK抑制劑的風險是一個大類問題，需要對艾伯維的Rinvoq和禮來的Olumiant标簽進行類似的更新。

此外，根據Global Data對全球七個主要市場的120名高處方量醫生的調查，在處方口服和外用JAK抑制劑藥物治療特應性皮炎方面，已引起了“關于如何以及是否應該使用這些藥物的不同意見”。研究發現，最大的分歧出現在美國/日本市場和歐盟/英國市場。美國和日本市場，醫生們的态度普遍是“樂觀”的（盡管最近FDA的安全更新）；而在歐盟和英國市場，醫生們指出，JAK抑制劑應該隻用于接受生物制劑治療應答不足、出現嚴重副作用、或由于安全考慮不适用生物制劑的患者。

其實在去年，FDA就要求輝瑞Xeljanz、艾伯維Rinvoq以及禮來Olumiant在内的JAK抑制劑明确标識，患者在接受治療後具有心髒安全和緻癌風險。據公開資料顯示，上述這些藥物此前已經具有導緻血栓和淋巴瘤的黑框警告，受到新增安全警告的影響，FDA已推遲這些藥物在适應證治療中的順序位置，并對于這些藥物所有獲批的适應證中的使用，限制在已失敗或不适合使用TNF阻滞劑治療的患者。

從現有市場格局來看，在特應性皮炎藥物治療市場，免疫抑制劑存在較大的安全隐患，這也給靶向生物抑制劑乃至未來更多新藥以競争機會。而免疫制劑能否消除現有安全隐患，後續能否獲得更大的市場占有，也是備受關注。

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