原創 藥明康德 藥明康德 2022-08-23 07:30 發表于美國

基礎科學乃是臨床藥物開發不可或缺的基礎，許多新式療法與藥物的開端都來自科學家在實驗室裡的突破，在今天的文章中，藥明康德内容團隊為大家盤點近期在各個頂尖科學期刊上所發表，具有潛力催生創新抗癌療法的靶點，以提供為産業界研究發展的參考！

靶點：GREM1

疾病：胰腺導管腺癌（PDAC）

期刊/PMID:《自然》/35768509

發現：GREM1是骨形态發生蛋白（BMP）抑制劑，是控制人與小鼠胰腺癌異質性（heterogeneity）的關鍵調節者。研究人員發現，當使小鼠PDAC腫瘤内的Grem1失去活性時，會使腫瘤在數天内從上皮細胞轉化至間質細胞。此外，當Grem1高度表達時則會使高度間質化的PDAC幾乎全部轉化成上皮細胞狀态。機制上，Grem1被發現可以抑制上皮間質轉化（EMT）轉錄因子Snail和Slug，進而限制了細胞上皮态與間質态之間轉化的能力（plasticity）。因此通過GREM1持續抑制BMP通路，有望可抑制癌細胞轉化成較具侵略性的間質化形态。

靶點：cBAF

疾病：實體瘤

期刊/PMID: 《自然》/35732731

發現：研究人員通過CRISPR基因編輯技術篩選體内記憶T（Tmem）細胞的負調節因子時發現，許多哺乳類典型BRG1/BRM相關因子（cBAF）組成扮演關鍵角色。這些cBAF複合體的組成對于活化的CD8 T細胞分化成效應T（Teff）細胞是必須的，而這些Teff細胞的喪失則促使Tmem細胞在體内形成。有趣的是，研究人員發現，活化的CD8 T細胞在進行分裂時，當子細胞同時具有高度MYC與cBAF表達時，細胞較有可能分化成Teff細胞; 反之，當子細胞的MYC與cBAF表達量皆低時則細胞傾向分化成Tmem細胞。關鍵的是，當研究人員在初始CD8 T細胞活化的48小時内以可能的cBAF抑制劑對小鼠進行治療時，可以改善T細胞輸入療法治療小鼠結直腸癌與黑色素瘤的效果。此研究顯示在T細胞分化早期調控cBAF，有潛力改善實體瘤癌症免疫療法的效果。

靶點：ACK1

疾病：去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）

期刊/PMID: Science Translational Medicine/35704598

發現：研究人員通過化學蛋白質組學分析發現，那些恩紮盧胺（enzalutamide）耐藥性CRPC細胞的雄激素受體（AR）賴氨酸609（Lys609）乙酰化，會造成AR易位并引起轉錄系統改變而引起恩紮盧胺耐藥性。乙酰化的AR-Lys609會被招募至AR與ACK1激酶的增強子，促進此二基因的轉錄上調。由ACK1激酶所介導，在AR酪氨酸267（Y267）的磷酸化則是AR-Lys609乙酰化的先決條件。ACK1小分子抑制劑(R)-9b不僅抑制了AR-Y267磷酸化與AR-Lys609乙酰化，也抑制恩紮盧胺耐藥性CRPC異種移植腫瘤在小鼠上的生長。

靶點：CKS1

疾病：急性髓系白血病（AML）

期刊/PMID: Science Translational Medicine/35731890

發現：研究人員将來自病患身上的原代AML細胞與正常造血細胞在小鼠身上進行異種移植，并以此作為實驗模型。研究發現，CKS1抑制劑會抑制CKS1相關的蛋白質降解、降低腫瘤細胞含量并改善存活率。重要的是，抑制CKS1造成活性氧分子（ROS）在AML腫瘤幹細胞中累積，并最終引發血癌幹細胞的細胞凋亡。相反地，對CKS1蛋白暫時性的抑制保護了在接受cytarabine/多柔比星化療老鼠内的正常造血幹細胞，減少了這些正常幹細胞因化療引起的死亡。蛋白質組學分析顯示，CKS1的抑制會高度活化小鼠身上AML病患腫瘤内的RAC1蛋白，累積緻死劑量的ROS，但卻會使得正常造血細胞進入靜止（quiescence）狀态，減低化療藥物所帶來的影響。

靶點：Suv39h1

疾病：黑色素瘤（melanoma）

期刊/PMID: Nature Communications/35768432

發現：研究人員發現，敲除Suv39h1的CD8 T細胞更能響應T細胞受體（TCR）活化，且在PD-1阻斷後更具毒殺性，因而具更佳的腫瘤毒殺能力。此外，當Suv39h1敲除後，在PD-1抗體療法下，也有更多數量的CD8 T細胞浸潤入腫瘤内。而這些基因敲除小鼠内的CD8 T細胞，在PD-1抗體治療下，雖然呈現較高水平與耗竭相關的生物标志物，但也高度表達了引起腫瘤細胞凋亡的顆粒酶B（granzyme B），進而減緩腫瘤生長。與野生型對照組相比，Suv39h1基因敲除亦增加了與PD-1抗體療法相關染色質的可觸達性（chromatin accessibility），這些染色質區域參與了免疫細胞與毒殺機制的調節。重要的是，靶向Suv39h1的小分子藥物可以與Suv39h1基因敲除動物模型産生類似的效果。此結果除了支持此基因在T細胞耗竭中所扮演的角色外，更進一步地證實靶向Suv39h1治療的可行性。

靶點：膠原蛋白同源三聚體（Col1 homotrimer）

疾病：胰腺導管腺癌（PDAC）

期刊/PMID: Cancer Cell/35868307

發現：與由纖維母細胞所生産的正常1型異三聚體（α1/α2/α1）膠原蛋白（Col1）不同，胰腺癌細胞生産一種獨特的同源三聚體（α1/α1/α1）膠原蛋白。這種同源三聚體膠原蛋白的産生是由于Col1a2基因受到表觀遺傳性抑制所導緻，而這種膠原蛋白會提升癌信号、促進癌細胞分裂、腫瘤類器官 （tumor organoid）生成以及癌細胞借由α3β1整合素的生長。而這些皆與在低氧和免疫抑制腫瘤内富含厭氧拟杆菌（bacteroidales）的微生物組有關。當同源三聚體膠原蛋白被删除時會提高胰腺癌小鼠的總體存活率，而這與腫瘤微生物組重新編程，成為含有較多微需氧彎曲杆菌（campylobacterales）有關聯。此外，同源三聚體膠原蛋白的删除也增加了T細胞浸潤并增強抗PD-1免疫療法的效果。此篇論文顯示同源三聚體膠原蛋白-α3β1整合素信号軸可能成為胰腺癌細胞特異性靶标。

靶點：SLC46A3

領域：癌症藥物遞送

期刊/PMID: 《科學》/35862544

發現：研究人員開發了一種使用識别碼、經多組學數據注記的混合癌細胞株的平行篩選方式，來檢驗細胞與一系列具臨床應用潛力納米顆粒配方之間的關系。研究發現納米顆粒材料與細胞内在特性皆會影響納米顆粒與細胞的結合。通過人工智能運算，科學家們建立了基因組納米顆粒運輸網絡，并識别納米顆粒專屬生物标志。其中SLC46A3基因的表達被發現與脂質納米顆粒被體内和體外的細胞吸收的水平呈現負相關。因此，此基因有潛力成為納米顆粒遞送的生物标志物，相關機制進一步的了解與相關靶向療法亦有可能促進納米顆粒遞送效率。

靶點：CCL5

領域：免疫腫瘤療法

期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857639

發現：研究人員通過一種工程化的腺病毒平台進行腫瘤内白介素-12（IL-12）免疫療法（AdV5-IL-12）以産生适應性抗腫瘤免疫。研究人員發現AdV5-IL-12會引發小鼠與病患标本腫瘤中CD49a陽性自然殺傷細胞（CD49a NK cells）表達趨化因子配體5（CCL5）。而CCL5會引發傳統1型樹突狀細胞（cDC1）浸潤，并因此增加樹突細胞與CD8陽性T細胞的交互作用。在其它誘導産生幹擾素-γ（IFN-γ）療法治療時（比如阻斷PD-1信号），也會産生類似的現象。而且，當把CCL5遞送至腫瘤内時，可以克服那些含有低量CD49a陽性CXCR6陽性自然殺傷細胞（CD49a CXCR6 NK cell）浸潤腫瘤對IL-12與PD-1阻斷療法的抗性。因此研究人員認為T細胞主導的癌症免疫療法效果取決于腫瘤内自然殺傷細胞是否能生産吸引樹突狀細胞的CCL5。因此CCL5在T細胞-自然殺傷細胞-樹突狀細胞間交互作用中扮演重要角色，亦是提升抗腫瘤免疫與克服治療抗性的關鍵。

靶點：KDM4B

疾病：腺泡型橫紋肌肉瘤（ARMS）

期刊/PMID: Science Translational Medicine/35857643

發現：腺泡型橫紋肌肉瘤是一種侵略性的兒童軟組織肉瘤，是由于控制核心調節轉錄因子網絡的PAX3-FOXO1融合蛋白所引起的細胞轉化所造成。在這篇論文中，研究人員發現組蛋白賴氨酸去甲基化酶4B（KDM4B）是帶有PAX3-FOXO1融合蛋白的腺泡型橫紋肌肉瘤治療弱點。當以遺傳性或藥理學抑制KDM4B蛋白時會顯著地減緩腫瘤的生長。抑制KDM4蛋白造成核心緻癌轉錄因子表達的抑制，并使得PAX3-FOXO1融合蛋白所控制的超級增強子（super enhancer）表觀遺傳的改變。在臨床前PAX3-FOXO1融合蛋白陽性腺泡型橫紋肌肉瘤的皮下異種移植小鼠模型中，毒殺性化療與KDM4的抑制可以造成腫瘤退化。因此KDM4B有潛力成為PAX3-FOXO1融合蛋白陽性的腺泡型橫紋肌肉瘤靶标。

讓我們期待這些頂尖的科學研究，可以作為臨床轉化的基礎，以早日造福各樣疾病的患者，協助改善其治療與生活品質。

參考資料：

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