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我們對21世紀的記憶将會被新冠肺炎疫情分為兩部分：疫情之前和疫情之後。數十年來，全球公共衛生系統一直警告可能會有一場緻命的全球性疫情，但這還是沒能阻止新冠肺炎疫情的暴發。2020年初，許多美國人還認為病毒離自己很遙遠，不會受到感染。盲目的自信讓他們忽略了一些事實：此前出現的冠狀病毒曾擴散到多個洲，包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），其中MERS-CoV直到現在還沒有完全根除。美國公共衛生部門沒有準備系統性的應對措施，而各地區采取的應對措施差異較大。一些城市和州政府要求民衆居家隔離，出門時佩戴口罩；其他一些城市隻是期望疫情快點結束，這是美國疫情出現失控的原因之一。

1.免疫與炎症

盡管美國國家層面應對這次疫情的措施很混亂，但醫學專家和科研人員早在美國出現确診病例之前，就啟動了應對新冠病毒的措施。現在，全球科學家已對新冠病毒及其影響有了清晰的認識。我們開始理解為什麼在不同患者身上，新冠病毒造成的症狀嚴重程度不同：有些人根本沒有任何症狀，有些人會咳嗽或發燒，而最嚴重的患者還會出現危及生命的肺炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

目前，研究人員已了解到嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)等冠狀病毒可以誘發免疫系統失調，引發的炎症會導緻ARDS和一系列危險症狀。臨床測試表明，重症患者血液中免疫蛋白IL-6、TNF-α和CRP的含量很高。在新冠肺炎流行的前幾個月内，受歡迎的廣譜免疫抑制藥物（如皮質類固醇藥物潑尼松、地塞米松）展現出的療效有限，這證實了一些猜測：在症狀嚴重的患者體内，免疫系統已經處于過度炎症狀态。在之前的冠狀病毒暴發時，這些抗炎療法通常被用來治療重症感染患者。

我們現在了解到，在一部分新冠肺炎患者體内，一場激烈的免疫反應正在損害人體，導緻血栓、心髒損傷甚至是器官衰竭。而症狀最嚴重的患者需要在重症監護室接受監護治療。标準的類固醇療法已經不足以治療重症新冠肺炎患者，他們需要更具針對性的治療方法。而我們也急需檢測組織樣本中的生物标志物，以預測疾病的發展過程，例如評估一位輕症患者發展出重症的可能性。

2.先天免疫失控

為了開發生物标志物和藥物，科學家需要深入理解新冠病毒如何與人體細胞相互作用，以及免疫系統如何應對病毒的入侵。去年春季，我們實驗室與多個研究團隊合作，開始研究新冠重症患者體内的免疫失調。我們知道為了應對病原體的入侵，人體免疫系統精心設計了一連串複雜的免疫反應。但如果這一過程中任何免疫反應在錯誤的時間出現，都會導緻過度的炎症反應，從而損害人體自身組織。

在應對病毒、細菌、真菌和其他病原體入侵時，免疫系統既能産生快速的應急響應，也會開展響應較慢但持續時間長的适應性免疫反應。“先天”免疫系統扮演了第一個響應者。一些先天免疫細胞内部的受體能感知入侵的病原體，釋放細胞因子（一種蛋白質）激活信号級聯反應。這些細胞因子能提醒周圍的細胞進行防禦，促使被感染的細胞凋亡，以及促進其他細胞因子的産生以增強警報。它們還會召集一些白細胞，對病原體建立更持久的免疫力。在一兩周的時間内，适應性免疫系統會變得活躍，精确靶向病原體的治療性抗體以及殺死病原體的T細胞數量都會明顯增加。

在大多數新冠肺炎患者體内，先天免疫系統會正常發揮作用，殺滅入侵的新冠病毒。但約有5％的患者的免疫系統并未按照預期反擊病毒。當這一精心安排的級聯信号傳導出錯時，先天性免疫細胞就會産生過量的細胞因子。這種現象類似于在其他醫療情況中出現的“細胞因子風暴”，這也是導緻新冠肺炎重症的因素之一。最新研究表明，在大多數情況下，炎症反應并不會達到産生細胞因子風暴的程度，但它仍會對患者産生威脅。它可能引發ARDS，造成肺髒或其他組織的持久損傷。炎症反應能促進血纖蛋白（fibrin）産生，導緻凝血，嚴重時還會導緻血管滲透性增加，引發呼吸衰竭。

病毒能利用人體細胞内的細胞器進行繁殖。一種先天性免疫策略能削弱病毒的繁殖能力，但它對新冠病毒似乎不起作用。最近幾個月，研究人員潛心研究了一類名為幹擾素（Interferons）的細胞因子。幹擾素作為第一道防線，可以阻止病毒在細胞内複制的各個步驟。免疫系統通過快速産生I型幹擾素（IFN-I），可以控制病毒并抑制任何輕症以上的疾病進展。但一些研究顯示，老年人或暴露于大量病毒下的患者的免疫反應可能會滞後，使得病毒繼續繁殖。當幹擾素最終到達現場時，它們可能會反應過度，刺激多種細胞因子大量産生，導緻炎症和嚴重的症狀。因此，監測幹擾素的反應能提供關鍵的依據，用于判斷新冠肺炎是否會發展為危及生命的疾病，同時也為治療感染提供了線索。

不過，免疫反應可能出現多種形式的失控。例如，新冠病毒可能會阻止人體制造幹擾素。或者因為遺傳因素，患者隻能産生少量幹擾素。另一種可能是，某些人的免疫反應特别不穩定，甚至會産生針對自身幹擾素的抗體。我們和其他研究者正在調查，這些“自身抗體”是否為患者出現長期症狀的原因。檢測“自身抗體”可以作為一種有效的途徑，預測患者病情是否惡化。目前，相關臨床試驗已經開始，但結果還尚不明确。

3.異常的炎症反應

在此前的冠狀病毒暴發時，細胞因子風暴是導緻危重症的主要原因。因此當新冠病毒出現時，科學家很自然地懷疑類似的機制在發揮作用。在新冠大流行初期，醫生确實檢測到患者體内炎症因子升高，但這些蛋白的數量以及後續的炎症狀态，與傳統的細胞因子風暴并不相同。

這些患者體内活躍着高水平的細胞因子，作用于不同的受體細胞時，可能會導緻一系列結果，其中一些對機體有害。一些細胞因子（如IL-6，TNF-α，IL-1β和IL-12）會促進炎症反應和組織損傷。美國西奈山伊坎醫學院的黛安娜·瑪麗·德爾·瓦爾和同事報道，紐約市近1500名患者血液中某些細胞因子的水平顯著升高。該團隊的研究結果表明，細胞因子IL-6和TNF-α是兩種可靠的指标，能夠預測疾病的嚴重程度以及是否危及生命。

我們在追蹤的其他患者中也發現了相同的現象。此外，我們實驗室和其他研究者對比了典型的細胞因子風暴，在患者的細胞因子譜中識别出一些含量異常高的蛋白質。我們觀察到細胞因子IL-5和IL-17的水平很高，但它們并不參與常規的抗病毒免疫反應。相反，這些細胞因子會引發錯誤的免疫反應——該反應更适合應對寄生蟲和真菌感染。我們尚未了解這些反應是僅僅轉移人體用來對抗病毒的資源，還是會對組織造成損害。

在一些新冠肺炎患者體内，我們還發現了趨化因子水平升高的現象。趨化因子是一類細胞因子，可将免疫細胞引導至需要它們的地方。高濃度的趨化因子CCL2、CCL7、CXCL9會集中在感染部位，吸引和集結免疫細胞。造成局部損傷的不僅有細胞因子和其他免疫信号分子，趨化因子還号召整個機體的免疫細胞加入戰争。

為了确定組織損傷的原因，一些研究小組決定檢查血液和肺髒中的細胞。在免疫學領域，我們通常會使用流式細胞術中的熒光抗體，來标記血液中的某些細胞類型。與健康的捐獻者相比，我們檢測到患者體内循環的免疫細胞數量有一個巨大的變化：兩種先天免疫細胞（單核細胞和中性粒細胞）異常豐富。在作為對照的健康組中，單核細胞在外周血單核細胞中的占比約為10％~20％，這是一類受到廣泛研究的白細胞。但我們發現，很多新冠肺炎患者的單核細胞水平能增長到正常值的3倍以上。

作為先天免疫系統中不可或缺的一部分，單核細胞通常會在血液中巡邏，并首先到達“現場”消滅或隔離病原體。當它們感受到來自病原體的威脅時，會分化為巨噬細胞和樹突狀細胞（一種特定類型的白細胞）。巨噬細胞能消化病原體和細胞碎片，而樹突狀細胞能識别和标記病原體，以便其他免疫細胞展開攻擊。

為了确保免疫系統不會過度反應，單核細胞的水平通常會受到嚴格的調控，但在新冠重症患者中，這種控制失靈了。最壞的病理結果是，單核細胞和巨噬細胞浸潤了患者的整個肺部。深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心的廖明鳳等人觀察了新冠重症患者的肺部樣本。他們通過支氣管肺泡灌洗技術收集了患者下呼吸道液體中的細胞，發現了大量的單核細胞和巨噬細胞。這兩種細胞表達的細胞因子與嚴重炎症中出現的細胞因子一緻。假設這些細胞産生的大量細胞因子與過度免疫導緻的組織損害有關，那通過一些幹擾措施阻止它們産生炎症反應，或許能夠預防嚴重的感染。

如果細胞因子确實是導緻重症新冠肺炎的主要原因，那麼設法減少患者體内的細胞因子，将是一個合理的療法。有一些藥物可以做到這一點，例如托珠單抗（Tocilizumab），它是細胞因子IL-6的受體阻斷藥物。但遺憾的是，到目前為止幾乎沒有臨床試驗證實托珠單抗可以改善治療效果。更多的科學家和臨床醫生不再僅關注細胞因子風暴，而是尋找一些更全面的解釋來描述新冠肺炎中出現的破壞性高炎症反應。

一種肽類或小分子蛋白（緩激肽，Bradykinin）的存在，或是新冠肺炎患者出現免疫異常的另一個原因。美國橡樹嶺國家實驗室的邁克爾·R.加文重新分析了患者的下呼吸道樣本并提出了一種假設，即緩激肽可能類似于細胞因子，能誘發炎症反應。實際上，炎性細胞因子會加劇“緩激肽風暴”。過量的緩激肽可能會導緻血管大幅擴張，這能解釋新冠肺炎患者出現的多種非常規症狀，例如心律不齊和心髒驟停。研究人員還發現，危重症患者體内的透明質酸會大量增加，這種分子聚集後會吸收大量水分。屍檢結果表明，上述症狀加上血管中滲出的液體，是導緻他們死亡的原因。

緩激肽在新冠肺炎中的作用還有待進一步确認。雖然直接檢測這種肽非常困難，但是一項探索性研究成功證實，通過緩激肽受體抑制劑艾替班特（Icatibant）降低緩激肽水平，可以減輕新冠重症患者的症狀，表明這種療法具有一定的可靠性。

4.失控的“誘捕網”

患者血液中的緩激肽還會參與其他炎症反應通路。嗜中性粒細胞（Neutrophils，白細胞的一種）能吞噬病原體和刺激緩激肽的産生。包括我們在内的許多實驗室都發現，一部分新冠肺炎患者的血液中存在大量的嗜中性粒細胞。新冠患者血液中高水平的細胞因子IL-8，會召集嗜中性粒細胞富集到肺髒等感染位點，促進這些細胞的增殖。患者在住院當天血液中的嗜中性粒細胞升高，可作為後續轉入ICU的可靠預測方式。

近期的一些研究揭示了嗜中性粒細胞為何是加重新冠肺炎症狀的罪魁禍首之一。這些細胞會制造中性粒細胞胞外誘捕網（Neutrophil Extracellular Traps，NET），這一網狀結構由抗菌蛋白、溶菌酶和DNA組成，能控制和殺滅病原體。但不幸的是，NET也會損壞人體正常組織。

德國埃爾朗根-紐倫堡大學的莫裡茨·萊普克斯（Moritz Leppkes）和同事在檢測肺部解剖樣本時，發現聚集的NET堵住了肺部的小血管。在腎髒和肝髒樣本的血管中，他們也發現了NET。除了造成血管堵塞，NET還會降解抑制血液凝結的蛋白質，導緻一些危重症患者出現嚴重的血栓。加拿大麥吉爾大學的科學家意識到這些聚合物可能導緻了新冠肺炎中的一些症狀。他們開展了一項先導性研究，證實一種囊性纖維化藥物可以切開NET中的DNA。

這些多樣化的研究表明，新冠病毒可以使免疫系統攻擊人體。在新冠病毒的影響下，先天免疫系統内的細胞因子、單核細胞和嗜中性粒細胞等會失控，而适應性免疫系統也會受到影響。與健康個體相比，一些新冠患者的血液有一個非常明顯的變化——T細胞減少了，而T細胞是長期适應性免疫的關鍵組成部分。

研究人員觀察到新冠肺炎輕症患者和重症患者中的T細胞行為并不相同。通常情況下，T細胞群能靶向特定的病原體或抗原，為了保護機體，它們的數量會增多，但重症患者體内并不存在這種情況。

T細胞具有兩種類型，一種可直接清除被病原體感染的細胞，而另一種能接收來自細胞因子的信号，調節對病原體的免疫反應。在住院的新冠肺炎患者體内，兩種類型的T細胞都減少了。雖然在其他呼吸道感染症中也會出現這種現象，但在一些新冠肺炎患者體内，T細胞水平降低的現象會持續異常長的時間，甚至長達數周。通過研究其他呼吸道感染病毒，我們了解到T細胞可以從血液遷移到感染部位。當患者感染這些病毒時，體内的一些趨化因子水平會升高，例如誘導T細胞遷移到感染部位的CXCL9和CXCL10。盡管我們在新冠肺炎患者體内發現了大量趨化因子，但并沒有發現與之對應數量的T細胞。

大量研究分析了新冠重症患者的肺部。研究人員利用單細胞基因測序方法（single-cell RNA-seq）鑒别了幾種類型的免疫細胞，其中包括多種T細胞。但這一發現并沒有給出完整的解釋。無論是這些肺部感染實驗，還是對多種器官的屍檢，均不能解釋為什麼血液中T細胞總數會下降。這些失蹤的T細胞很可能就是簡單地死亡了。一些研究人員确實發現了支持這一結論的證據。

那T細胞是如何消失的呢？新冠肺炎患者體内有很多T細胞攜帶受體，這意味着它們容易在早期死亡。另一種可能性是，骨髓可能無法産生足夠多的前體細胞來發育成T細胞，從而使得成熟T細胞的總數減少。一些關于衰老和其他疾病的研究已充分證實，細胞因子可調節骨髓生産T細胞。盡管在新冠肺炎中發現了相同的炎症性細胞因子，但無法證實這些細胞因子和T細胞之間存在相似的關系。此外，病毒也可能直接殺死T細胞。而測試這些病理假設，将可能為提升患者的T細胞數量提供思路。

許多在新冠肺炎中出現的嚴重臨床免疫症狀，包括細胞因子、能滲透入肺部和産生NET的炎症細胞顯著增加，以及白細胞數量減少等，也會出現在其他嚴重的病毒性呼吸道感染中。但新冠病毒的可怕之處在于，它在無症狀或輕微症狀階段就極具傳染性。

在2003年SARS-CoV流行時，在症狀出現的10天後，病毒才會到達載量高峰。而MERS-CoV載量也是在症狀出現的7~10天，才達到峰值。但新冠病毒的載量在症狀出現3~5天後，就達到了最大值，甚至在感染者出現症狀之前就處于極高的水平。（對于大多數患者而言，在感染病毒後4~5天就會出現很高的病毒水平。）這也意味着被感染的人在出現最微小的症狀之前，可能就已傳播了大量的病毒。

在呼吸道病毒中，新冠病毒導緻的一系列症狀也十分特别。新冠病毒可能會導緻嗅覺喪失、腦霧（大腦難以形成清晰思維和記憶的現象）、血液凝集、胃腸道問題和心血管問題，甚至是特殊的腳趾症狀。新冠病毒還可以感染大腦神經元。即使在新冠肺炎康複者體内，組織損傷也還會持續數月。這些還不是全部的病理狀況。構成血管的3種細胞（内皮細胞，周細胞和血管平滑肌細胞）會圍繞着所有組織，它們均含有ACE2受體，而這種受體是新冠病毒進入細胞的通道，能為病毒打開入侵的大門。細胞因子和緩激肽風暴會損害由這些細胞組成的所有組織，使情況變得更加糟糕。

即使之前流行的冠狀病毒（如SARS-CoV）能利用相同的受體感染機體，引起細胞因子風暴和ARDS，但很少有像新冠病毒這樣導緻嚴重肺外損傷的報道。這些病毒之間具有80％的遺傳相似性，因此可以合理地推測另外20％的基因組造成了這些冠狀病毒的差異。

過去幾個月的發現和創新性研究，證明了科學家和醫療專業人士的奉獻精神。科學界和醫學界也從未像現在這樣團結一緻，而且治療方法和措施從實驗室到臨床的轉變，也從未有過像現在一樣的速度。無論數百項與新冠肺炎相關的治療試驗成功與否，這些結果将繼續發揮作用。而創新性研究也将會繼續下去，以應對未來的流行病。

撰文：岩崎明子（Akiko Iwasaki）、帕特裡克·翁（Patrick Wong） 翻譯：劉曉嘉 岩崎明子是耶魯大學免疫學系的教授，也是分子細胞與發育生物學教授和霍華德·休斯醫學院的研究員。帕特裡克·翁是耶魯大學岩崎實驗室的研究生

（圖文由《環球科學》雜志社供稿）

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