琅琊閣位于琅琊山頂，是天下最神秘的地方，備受江湖景仰。為了回饋江湖兒女，琅琊閣每年都會發行各大排名榜單，是為“琅琊榜”。

在“琅琊榜”的“天下十大公子榜”中，有一人蟬聯琅琊榜首、名滿江湖、無人不曉。他是天下第一大幫“江左盟”的首領，是令北方巨擎俯首聽命的卓絕之才，他就是梅長蘇。

梅長蘇本遠在江湖，卻名動帝辇。江湖傳言：“江左梅郎，麒麟之才，得之可得天下”。京城之内、朝堂之上，太子和譽王為奪嫡而勢如水火，梅長蘇便成為了兩人争相招攬的對象。然而令人驚訝的是，享有江湖至尊地位的梅長蘇卻是一個病弱青年、弱不禁風，背負着十多年前巨大的冤案與血海深仇，就連身世背後也隐藏着巨大的秘密。他假借養病之機來到京城，卻選擇了幫助最不受青睐的靖王，從此踏上複仇、雪冤與奪嫡之路。

故事的前因是，十二年前，大元帥林燮攜獨生愛子林殊率赤焰軍七萬将士出征北上抗擊大渝，夏江勾結朝臣謝玉，想借此機會扳倒眼中釘皇長子祁王，拔除素與祁王交好的林府與赤焰軍，遂找人模仿赤焰前鋒聶鋒的筆迹，寫密信揭露林燮有謀逆之心。梁帝原本便對賢名滿天下的祁王心懷忌憚，故而派謝玉前去調查。謝玉用計斷赤焰軍後路，同時一把大火焚燒北谷，以緻剛剛經曆浴血奮戰、殲滅二十萬大渝精兵的赤焰将士冤死于梅嶺。在太子與譽王的推波助瀾下，林府被滅門、林殊之母晉陽長公主求情未果自刎、祁王被賜死，朝野震驚。此後的大梁，君昏臣聩、萬馬齊喑。

在部下拼死相救之下，林殊得以生還，卻身中火寒奇毒，為琅琊閣閣主所救。為擁有正常的容貌和聲音，為死去的戰友雪冤，林殊選擇徹底根除火寒之毒的方法，削皮挫骨、碎骨拔毒，此後容貌大變、内息全催，再無半點武力，且多病多傷，時時複發寒疾。

解毒後的林殊化名梅長蘇，與僥幸存活的赤焰軍舊部投奔江左盟。在他的執掌下，江左盟迅速成為天下第一大幫，作為宗主的他也位列琅琊公子榜榜首。

十二年後，梅長蘇以一介白衣之身回到帝都金陵，因被琅琊閣斷言為“麒麟之才，得之可得天下”，成為太子與譽王競相延攬的對象，梅長蘇卻暗中會見靖王，表明願意奉他為主君，助他奪取皇位。

靖王蕭景琰從小受祁王教導，并與林殊為摯交好友，一直不相信祁王與赤焰軍會謀逆，因此受到梁帝厭棄。靖王雖然并不渴求權力，也不明白梅長蘇扶持自己的真正原因，但為了讓太子和譽王與帝位無緣，多年韬光養晦的靖王還是答應配合梅長蘇奪取皇位，二人開始暗中合作。

因為擔心靖王知道真相後會心生不忍，梅長蘇從一開始就決定隐瞞自己的真實身份。天性耿直、行事磊落的靖王絲毫不掩飾對梅長蘇謀士手段的反感，甚至因為誤會而對他惡言相向，遭到誤解的梅長蘇卻為好友依然保留的赤子之心而感動開心。

雖然同樣不喜歡陰謀算計，但為了扶持靖王以便洗雪冤屈、掃除積弊，梅長蘇每日都要強撐病體，為朝堂上點滴的風吹草動殚精竭慮，并與自己厭惡的譽王之輩虛與委蛇。在梅長蘇的幕後操控下，經過慶國公濱州侵地案、蘭園枯井藏屍案、何文新妓館行兇案、蕭景睿的身世揭秘等事件，太子、譽王操縱下的六部先後換了主人，帝都形勢大變。

朝堂之上，靖王步步穩進赢得皇帝賞識；宮苑之内，靖王生母靜妃無意中認出梅長蘇筆迹，假裝不識，但百般囑咐靖王厚待梅長蘇。

太子再次犯事，徹底失去皇帝信任，靖王則加封進爵，春風得意，譽王終于知曉梅長蘇真正輔佐之人并非自己，悔恨不已。此時赤焰舊将衛铮被捕，譽王聯合夏江設下陷阱，靖王與梅長蘇憑周密部署機智應變，成功救出衛铮。靖王向衛铮詢問當年赤焰軍被害始末，憤慨悲傷，平反之心更加堅定。

譽王孤注一擲，調軍謀反，靖王挺身而出護衛皇帝，利落漂亮地平息動亂。經此一事，太子、譽王俱倒，靖王獲得了皇帝心中最後的肯定，成為太子，中正之臣得到重用、朝堂氣象也煥然一新。而不動聲色為靖王鋪路的梅長蘇，病情卻一日一日在加重，隻憑心頭一點熱血咬牙堅持。

雖然竭力隐藏，但靖王還是發現了梅長蘇就是林殊。經過梅長蘇與靖王費盡心思的證據收集，于梁帝壽辰當日，由莅陽長公主當衆呈出謝玉手稿，并不顧阻攔口述赤焰軍冤情，請梁帝下令重審此案，滿殿嘩然，沈追、蔡荃、穆青、言侯等人率先支持，當皇太子景琰也表明立場，觀望中的朝臣亦紛紛附議，蒼老無力的梁帝隻能準奏。赤焰案最終得以平反，梅嶺七萬忠魂沉冤昭雪。

此時大梁戰事突發、四境受敵，朝中無人能夠領征，想禦駕親征的景琰卻因需坐鎮京師被群臣谏止。本已決定安心靜養、逍遙江湖之間的梅長蘇服下激發體力的冰續草，毅然奔赴自己選擇的結局，在最後的三個月裡，平定北境狼煙，以林殊的方式在戰場上結束了自己的一生。

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