本文來源：中華耳科學雜志

最新研究結果表明，現階段我國人群攜帶遺傳性耳聾緻病基因突變的比例約為12%，即每100人中有12人攜帶可導緻遺傳性耳聾的基因缺陷。2008～2010年我國先天性耳聾發生率分别為1.99‰、2.15‰和2.19‰，即每1000個新生兒中就有2～3名聾兒，其中一半以上的新生聾兒是由緻聾基因突變導緻的遺傳性耳聾。如果不進行科學的幹預和指導，這些家庭極有可能再次生育聾兒，有血緣關系的家族其他成員也存在生育聾兒的風險。需要特别注意的是，生育遺傳性耳聾患兒的夫婦絕大部分聽力正常。現階段40%以上的新生聾兒可以通過産前診斷得到預防，本文拟就聾兒家長及康複工作者高度關注的幾個問題分享最新的科學研究進展及相關知識。

1、科學家通過耳聾遺傳檢測研究發現了什麼？對耳聾患者及其家庭有何幫助？

2、耳聾的遺傳方式是什麼？再發風險有多高？

以耳聾為唯一症狀的非綜合征型耳聾占遺傳性耳聾總數的70%。非綜合征型耳聾主要為孟德爾單基因遺傳病，按遺傳方式分為常染色體顯性遺傳（DFNA）、常染色體隐性遺傳（DFNB）、X-連鎖（DFNX）、Y-連鎖（DFNY）和線粒體遺傳，命名上後面的數字表示基因定位時間的順序（DFNA1、DFNA2、DFNA3等）。DFNA占遺傳性耳聾的15%～18%，DFNB占80%，DFNX占1%，線粒體遺傳<1%，DFNY罕見報道。

對于常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾（DFNA），先證者（家系中第一個被确診為耳聾的人）的父母也是患者的幾率較大。先證者同胞的發病風險依賴于先證者父母的遺傳狀況，如果先證者的父母之一有突變等位基因，則其同胞的發病風險為50%，如雙親均為雜合子患者，則其同胞發病的風險為75%，先證者的後代發病風險為50%，男女患病機會均等。

對于常染色體隐性遺傳非綜合征型耳聾（DFNB），先證者的父母多為擁有正常聽力的耳聾緻病突變基因攜帶者，再次生育其後代25%為耳聾患者。先證者的每個同胞有25%的幾率為耳聾患者，50%的幾率是正常聽力的攜帶者，25%為正常人。但如果已确認該同胞聽力正常，則該同胞有2/3的幾率為攜帶者。先證者與正常人婚配的後代100%為攜帶者，先證者與正常聽力的攜帶者的後代50%為耳聾患者，先證者與攜帶相同緻聾基因的耳聾患者結合的後代100%為耳聾患者，男女患病機會均等。

對于X-連鎖隐性遺傳非綜合征性耳聾（DFNX），如父親正常，母親為攜帶者時，後代中兒子有1/2機會患病，女兒無患病風險，但有1/2機會為攜帶者；如父親患病，母親正常時，後代中兒子無患病風險，女兒全部為攜帶者。對于X-連鎖顯性遺傳非綜合征性耳聾（DFNX）,如父親正常，母親患病時，如母親為雜合子，後代中兒女均有1/2機會患病，如母親為純合子，後代中兒女全部患病；如父親患病，母親正常時，後代中兒子無患病風險，女兒全部患病。

對于線粒體基因突變導緻的耳聾,其再發風險率的估計比較複雜，帶有突變線粒體DNA（mtDNA）的個體是否發病受許多因素影響，與突變的性質和嚴重程度、突變mtDNA所占比例、核基因産物的調節以及不同組織細胞的能量阈值均有一定關系。對于均質性的A1555G、C1494T突變，符合經典的母系遺傳方式，mtDNA的突變可通過母親傳給後代，後代男女均可發病，但隻有女性可将突變的mtDNA繼續傳給下一代，而男性則不再下傳。先證者所有的母系親屬均攜帶線粒體A1555G、C1494T突變，屬高危人群。母系親屬中男性的後代均不攜帶線粒體A1555G或C1494T突變，不會發病。對于非均質性的線粒體A7445G點突變，其母體卵細胞突變型mtDNA與野生型mtDNA并存，mtDNA在細胞的複制分離過程中發生遺傳漂變，導緻子細胞出現三種基因型：均質性的突變體mtDNA、均質性的正常mtDNA及非均質性的mtDNA，得到較多突變型mtDNA的後代易患病，而得到較多野生型mtDNA的後代則不易患病，類似多基因病的非孟德爾遺傳方式，其後代疾病再發風險率很難準确預測。

3、聾兒長大後，如果選擇另一位聽障人士做配偶，能生出聽力正常的孩子嗎？

在大多數情況下，耳聾患者之間的同症婚配可以生育聽力正常的後代。對于在耳聾人群中常見的隐性遺傳性耳聾，通過基因檢測，隻要夫妻雙方攜帶的耳聾基因缺陷不一樣，即能生出聽力正常的孩子。需要注意的是這類孩子雖然聽力正常，但會是多種耳聾基因缺陷的攜帶者，孩子長大後需與配偶做全面的耳聾遺傳檢測指導生育。對于在耳聾人群中相對少見的顯性或線粒體遺傳性耳聾，後代患耳聾的風險大于或等于50%。做好孕前及孕早期的耳聾遺傳檢測對确保每個聽障家庭生育聽力健康的後代至關重要。

4、如果一個家庭生育了一個聾兒，其家族中哪些人會面臨生育聾兒的風險？

以耳聾人群中常見的隐性遺傳性耳聾為例，如果一位聾兒檢測到SLC26A4或GJB2兩個基因突變，且兩個突變分别來自父親和母親，則該聾兒的父母再生育時會有25%的幾率生育聾兒，在懷孕12～26周行産前基因診斷，可以預測胎兒的聽力狀況。該聾兒今後的配偶也應進行SLC26A4或GJB2基因突變檢測，避免生育耳聾後代。此外，與該聾兒父母有血緣關系的所有親屬均有可能攜帶SLC26A4或GJB2基因突變，有生育耳聾後代的風險，對與該聾兒的父母有血緣關系的親屬本人及其配偶進行SLC26A4或GJB2基因檢測和遺傳咨詢指導，有助于盡早發現危險因素，避免生育耳聾後代。

5、哪些比較常見的基因與非綜合征型耳聾有明确的關系？遺傳方式如何？

根據耳聾基因檢測大數據分析，發病率排在前10位的非綜合征型耳聾緻聾基因包括：GJB2，SLC26A4，MYO15A，OTOF，TRIOBP，MYO7A，PCDH15，LOXHD1，OTOG，CDH23，其中OTOF是聽神經病的緻聾基因。這10個緻聾基因的遺傳方式均為常染色體隐性遺傳。

6、常見的耳聾綜合征有哪些？遺傳方式及其緻病基因如何？

耳聾患者伴有其他器官或系統的異常稱為綜合征型耳聾，如皮膚異常角化、色素異常缺失或過度沉着；視網膜色素變性、高度近視、斜視、夜盲等；發育畸形，如顱面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的異常等。臨床上較為常見的綜合征型耳聾包括以下3種。

①Waardenburg綜合征(先天性耳聾眼病白額發綜合征)：是先天性耳聾中較常見的一種，約占所有先天性耳聾的2％，主要為常染色體顯性遺傳，幾乎100％外顯，但表現度各異，緻病基因包括PAX3、MITF、SOX10和EDNRB等。臨床特征為前額白發，鼻根增寬，内眦外移，虹膜異色及耳聾，聽力損害可出現于20%～30％的患者，單側或雙側，程度不一。根據内眦是否外移分為兩型，内眦外移為I型，否則為Ⅱ型。

②Treacher-Collins綜合征(颌面骨發育不全及耳聾綜合征)：常染色體顯性遺傳，呈不同程度的外顯，緻病基因包括TCOF1、POLR1D和POLR1C。近60％的病例可由新生基因突變引起，臨床上可見散發病例。其特征為：眶上緣和顴骨發育差甚至缺如，雙側對稱，乳突氣化差或明顯硬化，鼻窦小或完全不發育，兩眶距過寬，下颌骨踝狀突嚴重發育不全；眼部表現為睑裂短、外方下斜，下睑外1／3通常缺如，約半數患者睫毛少或缺如，下淚點及睑闆腺可缺如；耳部畸形表現為耳廓杯狀、下斜或低位至下颌骨角，多數患者外耳道狹小且扭曲，約1／3的患者外耳道缺如；多數病例中耳腔狹小甚至為結締組織所充填，聽小骨畸形，前庭耳蝸畸形或部分缺如，乳突發育差甚至氣房缺如。

③Usher綜合征(耳聾-視網膜色素變性綜合征)：常染色體隐性遺傳，緻病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、SANS、CIB2、USH2A、GPR98、WHRN、CLRN1和PDZD7。大多數患者在出生時即有感音神經性耳聾，出生後至20歲之前出現視網膜色素變性。由色素性視網膜炎引起的視覺損害在10歲前常不明顯，眼底鏡檢查難以發現，但視網膜電圖(ERG)可以發現小至2～4歲兒童的感光系統功能的微小異常。Usher綜合征依臨床表現分為3個亞型：Ⅰ型為先天性重度或極重度感音神經性耳聾，伴有前庭功能障礙，表現為患者運動功能的發育(坐立及行走)晚于正常兒童，色素性視網膜炎發生于10歲前。Ⅱ型表現為先天性中重度耳聾，前庭功能正常，色素性視網膜炎發生于10～20歲。Ⅰ、Ⅱ型之間在眼科方面的臨床表現區别不大，但Ⅰ型患者夜盲的出現比Ⅱ型要早。Ⅲ型常表現為進行性聽力損害和前庭功能障礙，變異較大。Ⅰ型和Ⅱ型Usher綜合征比較常見，各占40%～45%，Ⅲ型則較少見，占5%--15%。

7、耳聾遺傳檢測對預測人工耳蝸植入後的效果有幫助嗎？

據國外文獻報道，約7%的重度、極重度耳聾患者人工耳蝸植入後聽覺改善效果不佳，臨床上迫切需要開發新的技術在人工耳蝸植入術前預測植入效果。耳聾遺傳檢測有助于精确判斷耳聾的病變部位（毛細胞、帶狀突觸、螺旋神經節神經元、聽覺傳入神經纖維等），因此對預測耳聾患者人工耳蝸植入後聽覺改善效果會有一定幫助，尤其是對聽神經病患者人工耳蝸植入後效果的預測，其臨床意義不容忽視。OTOF基因為聽神經病緻病基因之一，編碼囊泡突觸轉運蛋白Otoferlin，是内毛細胞突觸前結構的組成部分，影響内毛細胞突觸囊泡的遞質釋放，OTOF基因缺陷所緻聽神經病患者表現為先天性極重度聾，發病早期其耳聲發射（OAE）正常，聽性腦幹反應（ABR）異常。因OTOF基因缺陷所緻聽神經病的病變部位僅涉及内毛細胞突觸前結構，人工耳蝸植入效果較好。因此，對聽神經病患者進行耳聾遺傳檢測将有助于預測人工耳蝸植入後聽覺改善效果。表1列舉了國内外相關研究的結果，初步揭示了耳聾緻病基因缺陷與人工耳蝸植入效果的關系，雖然研究的病例數還不夠多，要得出全面而明确的結論還有待于進一步觀察，但這些有益的探索将為遺傳性耳聾臨床“精準治療“提供全新的技術手段。

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