真菌病的克星是什麼?2021年6月18日，印度中央邦印多爾的一名新冠患者确診感染了新型真菌疾病“綠真菌症”這可能是該國報道的首例“綠真菌症”病例報道稱，感染“綠真菌症”的是一名34歲的男性患者，他在感染新冠病毒且肺部損傷90%後入院就醫，我來為大家科普一下關于真菌病的克星是什麼?以下内容希望對你有幫助!

真菌病的克星是什麼

2021年6月18日，印度中央邦印多爾的一名新冠患者确診感染了新型真菌疾病“綠真菌症”。這可能是該國報道的首例“綠真菌症”病例。報道稱，感染“綠真菌症”的是一名34歲的男性患者，他在感染新冠病毒且肺部損傷90%後入院就醫。

人體的免疫系統和體溫都會威脅真菌的生存，避免它們感染人類。但是，真菌通過演化形成了能在更高溫的環境中生存，以及跨物種傳播的能力。當藥物治療、病毒感染導緻人體的免疫力降低時，一些真菌會趁機入侵人體。其中部分真菌會擴散到器官甚至大腦中，嚴重時會導緻感染者死亡。目前，大部分已上市的真菌藥物都具有很強的副作用，且真菌已經對其中很多藥物産生了耐藥性。

撰文：瑪麗安·麥肯納（Maryn McKenna） 翻譯：馮健舉

1.隐藏在疫情之下的真菌感染

湯姆·奇勒（TomChiller）是美國疾病控制與預防中心（CDC）一個部門的負責人，負責監視會給人們健康帶來威脅的真菌，例如黴菌和酵母菌。他在工作郵件中發現了一則通報，通報顯示在洛杉矶附近，正在面對新冠肺炎疫情沖擊的一些醫院報告了一個新問題：一些患者體内出現了一種由耳念珠菌導緻的繼發感染，這使得加利福尼亞州進入高度警戒狀态。

奇勒對耳念珠菌的了解可能超過任何其他美國人。幾乎整整4年前，他和CDC曾向醫院發送過一份緊急通報，讓他們警惕這種真菌。當時在美國并未出現耳念珠菌感染，但通過與國外的同事溝通，奇勒已經了解到當它侵入醫療和衛生系統時會帶來什麼。耳念珠菌對為數不多的幾種藥物中的絕大部分都具有耐藥性，且能在冰冷、堅硬的物體表面存活，甚至化學清潔劑都無法将其殺死。當一些醫院發現這種真菌入侵時，隻能通過拆掉其附着的儀器與牆壁來抑制其傳播。耳念珠菌能迅速蔓延，2/3的感染者可能因此喪命。

在那次緊急通報發出後不久，耳念珠菌就進入了美國。截至2016年年底，這種真菌在美國已感染14人，導緻4人死亡。自那時起，CDC一直在跟蹤這種真菌的行蹤，并将這種真菌導緻的疾病歸為少數幾種危險疾病之一，一旦醫生與衛生部門發現，就必須向CDC報告。截至2020年年底，美國已有23個州出現了超過1500個感染病例。随後，新冠病毒來襲，造成了大量的感染病例，而醫院也變得擁擠不堪，幾乎所有的公共衛生工作都轉為抵抗這種新型病毒，忽視了其他兇猛的病原菌。

從新冠大流行開始，奇勒就開始為可能出現的真菌感染而擔憂。重症新冠肺炎病例報告描述了患者病入膏肓、在重症監護室中接受治療的狀态：他們戴着呼吸機，因為藥物治療而麻痹，與他們靜脈連接的輸液管不斷将抗感染和抗炎症的藥物輸送到他們體内。這些極端的治療措施也許能從病毒手中挽救感染者的生命，但是免疫抑制劑會摧毀他們天然的免疫能力。廣譜抗生素會殺滅他們體内能阻止病原菌入侵的有益菌。在面對周圍新出現的病原體時，患者可能會異常脆弱，無法抵抗它們的入侵。

奇勒與同事開始悄悄地聯系美國國内和歐洲的同事，詢問是否有任何危險的迹象表明新冠肺炎會給這種緻命的真菌制造感染的機會。真菌感染病例逐漸在印度、意大利、德國、奧地利、比利時、愛爾蘭、荷蘭和法國等國家湧現。而如今，同樣的緻命真菌開始在美國的患者中出現——在新冠肺炎疫情基礎上，第二種流行病開始出現傳播迹象。不僅僅是耳念珠菌，另一種被稱為曲黴菌的緻命真菌也開始感染新冠肺炎患者。“這些真菌感染正在向全世界蔓延”，奇勒說，“我們将無法控制它們。”

2.真菌入侵人體

當我們想到真菌時，往往不會覺得它們會造成很大的麻煩。它們隻是奶酪上的黴斑，在櫃子裡放了很久的鞋子上出現的黴菌，以及暴雨後在花園中長出的蘑菇。我們會注意到它們，随後将它們擦去或抖去，卻從未想到我們正處在一個脆弱的、足以連接整個地球的網絡邊緣。地球上存在一個由約600萬種真菌組成的真菌界，從日常烘焙使用的酵母菌到野生真菌都屬于這一類别。真菌具有很多與其他生物截然不同的地方。真菌和動物一樣具有細胞膜，但它們還有細胞壁；它們不同于植物，自身無法産生能源物質；也不同于細菌，它們的DNA被包裹在細胞核中，且細胞質中還具有多種細胞器。這些特征使真菌和人類在細胞水平上十分相似。真菌能分解岩石，滋養植物，凝結水珠，并在我們的皮膚上、腸道中大量繁殖。作為一群幾乎不為人知、很少被研究過的生物，它們生活在我們身邊，甚至就在我們的身體内。

然而，人類與真菌共存的平衡狀态正被打破。真菌開始跳出之前長期生活的氣候區域，去适應一度對它們有害的環境，演化出一些讓它們能跨物種傳播的能力。通過這些改變，它們正在變為更成功的病原體，以前所未有的方式威脅着人類的健康。

目前隻有局部地區在對嚴重的真菌感染進行監測，因此，監測得到的任何數字都不可能是完全統計。一個被廣泛接受的估算值是全球約有3億人被真菌感染，每年有160萬人因此喪生——這個數字超過瘧疾導緻的死亡人數，與結核病持平。CDC估計，僅在美國，每年就有超過7.5萬人因真菌感染而住院，另外還有890萬人會在門診進行檢查，每年導緻的醫療支出高達72億美元。

對于醫生和流行病學家而言，這種情況令人感到驚訝和不安。長期以來，人們一直相信這樣的醫學理論：人類通常不會受到真菌感染，不僅是因為人體有多層免疫系統，還因為我們是哺乳動物，機體的溫度并不适合真菌生長。我們體表的溫度較低，可能會遭受輕度的真菌感染——可以想想運動員腳上因酵母菌感染而形成的皮癬。但是，在免疫系統健全的人群中出現真菌侵襲性感染，一直是很罕見的。

我們對此過分自信了。諷刺的是，正是我們在醫療上的成功反而讓人類更容易受到傷害。人類之所以這麼脆弱，并非完全是因為醫療技術能更好地維持生命。其他的人類活動也為真菌進入人類世界打開了很多的通道。我們為了種植農作物、修建住所而開墾土地，打破了真菌與其原有宿主之間的平衡狀态；我們向全球運送貨物和動物時，真菌也在搭順風車；我們在為農作物噴灑殺死真菌的藥劑時，也增強了附近真菌的耐藥性。當氣候持續變暖時，真菌同時也在适應這種變化，縮小了它們偏好的溫度與人體體溫的溫差，而正是這個溫差一直保護着人類。

然而，真菌并非從别的地區闖入了人類的領地。它們始終和我們相伴，在我們生活的環境甚至身體中穿行。這個星球上的每個人每天都會吸入至少1000個真菌孢子，因此将我們與真菌隔絕是一件不可能的事情。目前，科學家正迫切想要了解我們摧毀自身微生物防禦系統的各種方式，以找到更好的方法來重建它們。

令人費解的是，在幾個世紀前，當我們知道真菌會毀壞農作物時，仍然一直認為真菌對人類是安全的。多年來，醫學界一直在關注真菌對植物造成的破壞，但從未想到過人類或者其他動物也可能處于同樣的危險中。奧斯瓦爾多·克魯茲基金會是一家坐落于裡約熱内盧的公共衛生機構。2001年，這裡的研究者意識到，他們在3年裡治療了178名具有相似腫塊和滲出性病變的患者，其中絕大多數患者的身份都是母親和祖母。幾乎所有患者每天都會和貓接觸。研究者通過分析這些感染者和在附近的獸醫診所接受治療的貓，發現了一種名為孢子絲菌的真菌。

孢子絲菌屬的多種真菌生活在土壤中和植物表面。通過劃傷或刺傷的創口進入人體後，它們會轉變成類似于酵母菌的、會出芽的形态。在過去，真菌轉變為類似酵母菌的形态時，一般不會具有傳染性，但在這次傳染病中，情況卻不一樣了。當流浪貓在打架、推擠或打噴嚏時，其傷口和唾液中的真菌就能從一隻貓傳給另一隻。而當這些貓與人類接觸時，這些真菌能通過貓的爪子、牙齒等傳遞給人類。真菌感染會從人們的皮膚表面開始擴散，一直到他們的淋巴結、血液、眼睛和内髒。在巴西醫生收集的案例報告中，甚至有患者的大腦中長出了真菌囊腫。

具有這種傳染能力的真菌被鑒定是孢子絲菌屬的一個新物種。雖然這些野貓在流浪，但它們不會遷移至數千千米外的區域，因而這種疾病如何傳播成了一個謎題。奇勒和CDC的同事懷疑，一種可能的情況導緻了這個結果。在巴西和阿根廷，人們發現老鼠和貓都會患孢子絲菌病。被感染的齧齒動物能跟随貨物進入集裝箱中，而每天有數以百萬計的集裝箱搭乘貨輪，停靠在美國港口。真菌可能通過這種途徑進入了美國。一隻從集裝箱中逃出的患病老鼠，會為港口附近的城市埋下傳染病暴發的隐患。

“在人口稠密的中心區域，你也可以發現在大量流浪的野貓中，有越來越多病重的貓。”CDC的獸醫約翰·羅索說。他也許是第一個注意到孢子絲菌可能會給美國帶來威脅的人。他還表示：“美國人總是會去幫助流浪的動物，可以想象的是，我們将會面對大量的人被感染的情況。”

對于奇勒這樣的真菌學家來說，這種傳播是一個警報：大量真菌正跨越它們和人類之間的界限，尋找任何可能感染新宿主的機會，而我們可能正在無意間幫助它們。“真菌十分活躍，它們能适應環境。”奇勒說，在數百萬種真菌中，“截至目前，我們隻知道大約300種真菌會讓人類生病。但真菌經曆了長達10億年的演化曆程，可能還有大量潛在的未知真菌能感染人類。”

3.無法治愈的感冒

托倫斯·歐文在44歲時開始出現真菌感染的症狀。醫生們認為歐文患上了肺炎，在給他開了多種抗生素并指導他如何使用非處方藥後，将他送回了家。然而，歐文變得更加虛弱，甚至無法進食。他繼續向其他醫生求助，但病情一直在惡化。他開始出現持續性的呼吸急促、盜汗，體重也開始像癌症患者一樣下降，從127千克猛降到了68千克。最終，一項檢測找到了真正的病因——歐文患上了由真菌感染導緻的球孢子菌病，也就是通常所說的“山谷熱”。歐文說：“直到患上，我才知道有這種疾病。”

好在還有其他人知道這種疾病。當歐文被轉移到離家160千米外的加利福尼亞大學戴維斯分校接受治療時，那裡已經建立了一個治療山谷熱的中心。這種疾病最常出現在加利福尼亞州、亞利桑那州、墨西哥州、内華達州南部和得克薩斯州西部。導緻山谷熱的真菌是粗球孢子菌，它們每年在這些地區都會感染近15萬人。在除這些區域以外的地方，這種真菌幾乎不被知曉。“它并不是一種全國性的緻病菌，在人口稠密的紐約、波士頓或者哥倫比亞特區，你并不會感染這種真菌，”治療中心的副主任、負責監護歐文的醫生喬治·湯普森說，“即便是醫生也會将它視為一種外來疾病。但是，在它流行的地方，這種疾病非常普通。”

類似于孢子絲菌，球孢子菌有兩種形态：最初在土壤中時，它的菌絲呈細線狀，由孢子（真菌的繁殖體）連接而成，容易斷裂；當土壤被翻動時，菌絲上的孢子會因受到幹擾而斷裂。這些孢子很輕，能随風飄到數百千米之外。當歐文生活在中央山谷時，他曾吸進過一些球孢子菌的孢子。它們在歐文的體内轉變成了包裹着無數孢子的球狀結構，在他的血液中遷移，滲入到他的顱骨和脊柱中。為了抵抗這種真菌感染，他的身體開始出現會使其肺部硬化和堵塞的瘢痕組織。當歐文找到湯普森時，距離他第一次跌倒已過去了6個月，而當時他僅依靠25%的肺活量活着。雖然這種真菌正在傷害他的肺部，但歐文依舊足夠幸運。在大約1%的感染者大腦周圍的膜和器官中，真菌會長成威脅生命的團塊。

歐文接受了所有已被批準的治療措施。目前抗真菌藥物僅有5類，與近20類對抗細菌的抗生素相比，這個數字明顯太小了。抗真菌藥物如此少的一部分原因在于藥物設計的難度很高。真菌的細胞結構與人類細胞十分相似，因此制造出一種能殺死真菌且不會傷害人體的藥物極具挑戰性。

由于真菌藥物的研發過于困難，幾乎每隔20年才會有一種新的抗真菌藥物上市。20世紀50年代，多烯類藥物上市，代表藥物是兩性黴素B。20世紀80年代，唑類藥物上市。作為目前最新的抗真菌藥，棘白黴素類藥物在2001年上市。此外，還有主要用于治療外部真菌感染的特比萘芬，以及常與其他藥物聯用的真菌藥物氟胞嘧啶。

但是，歐文在服用這些藥物後，依然沒有任何效果。在最後一次嘗試中，研究人員讓歐文服用一種新藥。該藥物由英國生産，當時正在進行臨床試驗。相關人員會将它提供給其他藥物均無法治愈的感染者。歐文獲得了參與臨床試驗的資格。開始服藥後，他的情況立即開始好轉。他的面頰開始變得豐滿，能通過助行架站立起來。在接受治療幾周後，他就能回家了。

如今，山谷熱的發病率已經是20年前的8倍。這與人們更頻繁地向美國西南部和西部海岸遷移相吻合——更多的房屋建設會導緻更多的土壤被翻動。此外，這種疾病的盛行也和在氣候變化的背景下，炎熱、幹燥天氣的增多相關。“球孢子菌更喜歡濕潤的土壤環境。在這種環境中，它們不會形成孢子，感染性不強，”湯普森說，“而在幹旱時期，它們會形成孢子。在過去數十年間，幹旱的時間太多了。”

由于山谷熱一直在沙漠地區出現，科學家曾認為這種疾病僅限于這些地區，然而改變正在發生。2010年，在距中央山谷北部1400千米的華盛頓州東部地區，有3人患上了山谷熱。其中一名患者12歲，曾在峽谷中遊玩時吸入了孢子；一名患者15歲，他從一輛全地形車上摔下，真菌侵入了他的傷口，讓他感染了山谷熱；還有一名患者是建築工人，58歲，這種真菌一路侵襲到了他的腦部。一項2年前發表的研究表明，這種真菌感染可能會變得很常見。摩根·戈裡斯（MorganGorris）是美國勞倫斯利弗莫爾國家實驗室的地球系統科學家，他通過模拟氣候變暖的場景預測了到本世紀末，美國會有多少地區變得适合球孢子菌生存。在溫度升幅最大的場景中，從加拿大邊境到美國西部的絕大部分區域都适合山谷熱的傳播，這些區域每年的平均氣溫為10.7℃，年均降水量小于600毫米。

歐文花了幾乎兩年的時間才恢複健康，但他仍然需要每天服用6片藥，且有可能需要一直服用下去。他恢複了過去的體重和體能，但受損的肺部并沒有恢複，而且還會繼續處于殘疾狀态。“我正在學習和這種狀态相處，”歐文說，“我将用我的餘生來應對它。”

4.緻命的病原真菌

孢子絲菌找到了一種新的傳播方式，山谷熱也擴大了自己的傳播區域。而耳念珠菌也采用了類似的把戲，利用新冠肺炎大流行制造的混亂尋找新的生存位。

耳念珠菌一直是一種有害的真菌。緻病性酵母菌通常會靜靜地生活在人們的腸道中，當人們的免疫系統失調時，它們才會湧向人們的血液或者黏膜。但是，耳念珠菌的行為方式與它們并不相同。在本世紀最初的10年間，耳念珠菌演化出了能直接在人群中傳播的能力，它開始能在金屬、塑料以及紡織品和紙張粗糙的表面存活。在新冠肺炎疫情第一次暴發時，一次性口罩與防護服面臨短缺，醫護人員不得不重複使用這些防護設備，而在通常情況下，他們在治療不同的病人前都需要更換一次，以防感染。而此時，耳念珠菌也準備好了。

在新德裡，醫生和微生物學家阿努拉達·喬杜裡在閱讀一些早期病例報告後深感不安，因為新冠肺炎不僅是一種呼吸系統疾病，似乎還是一種炎症性疾病。治療炎症的常規方法是使用類固醇藥物來降低病人的免疫反應。她意識到，這會讓病人處于容易被真菌入侵的狀态。耳念珠菌不僅緻命且難以被殺死，目前它們已經出現在除南極洲之外各大洲共40個國家的醫院裡。如果醫護人員在不知情的情況下，在醫院中重複使用攜帶這種真菌的防護服，這無疑會導緻一場災難。

在新冠大流行早期，喬杜裡在一本醫學期刊上發表了一份警告，以警示其他醫生。幾個月後，她更新了這份警告并指出，印度新德裡一間有65張病床的重症監護室已被耳念珠菌入侵，這些因感染新冠病毒而住院的人感染了這種真菌，其中2/3的人已經死亡。在美國的奇勒收到的那份通報顯示，在洛杉矶和鄰近的奧蘭治縣的醫院和長期看護機構中，已經出現了數百個耳念珠菌感染病例。此外，佛羅裡達州的一家醫院透露，該醫院出現了35例耳念珠菌感染病例。CDC推測在那些已經出現少數感染病例的地方，實際上存在更多的病例。但是，在新冠肺炎疫情的重負下，那些能對這種秘密傳播的真菌進行細緻檢測的常規方法都被迫放棄了。

盡管情況已經如此糟糕，了解真菌的醫生正密切注視着一個更大的威脅——新冠肺炎可能為另一種真菌的擴散提供了有利的條件。在自然界中，煙曲黴扮演着“清道夫”的角色，能促進植物降解，讓地球不被死亡的植物和落葉淹沒。而在醫療界，曲黴菌作為一類能導緻機會性感染的緻病菌而被熟知——當人們受損的免疫系統不能清除它們的孢子時，就會被感染。

在2009年的H1N1禽流感流行期間，曲黴菌開始尋找新的受害者——那些可能隻患上了流感的人群。在荷蘭，很多因為不能呼吸而面臨休克的流感病人被送往醫院，僅僅數日後，他們都死去了。截至2018年，在重度流感患者中，有1/3的人患有一種被醫生們稱為侵襲性肺曲黴病的疾病，且其中超過2/3的人因此而死亡。

随後，新冠病毒出現了。它和流感病毒一樣，能侵入人肺部的内表面。曲黴菌與耳念珠菌一樣能引發難以治療的并發症，且前者導緻的情況可能更糟糕。耳念珠菌隻潛伏在醫院，但是人們在任何環境下都會遇到曲黴菌。因此，我們沒有辦法從環境中清除它們的孢子，也沒有辦法阻止人們吸入這些孢子。

在美國巴爾的摩市的基倫·馬爾敏銳地覺察到這種危險。馬爾是約翰·霍普金斯醫療中心的醫學和腫瘤學教授，也是該中心移植和腫瘤學感染性疾病部門的主任。她十分熟悉那些接受器官或骨髓移植後的患者體内出現的感染。當新冠病毒來襲時，她擔心感染曲黴菌的患者數量會猛增，也擔憂美國的醫院對此類威脅缺乏警惕。約翰·霍普金斯醫療集團開始通過一種在歐洲使用的分子診斷測試，對重症監護室的新冠肺炎患者進行檢測，試圖及時檢測出這種感染并予以救治。在約翰·霍普金斯醫療集團旗下的5家醫院中，他們發現新冠肺炎重症患者中有1/10的人患有曲黴病。

對抗病原真菌極具挑戰性，不僅是因為它們具有緻命性和隐匿性（盡管這些特性會帶來很糟糕的情況）。真正的難點在于，真菌已經變得非常善于保護自己，能抵抗用于殺滅它們的藥物。這個故事與人類對抗細菌耐藥性的故事十分相似。制藥商正在和細菌玩一個追逐的遊戲，嘗試在細菌演化出抵抗藥物的策略之前，研發出殺死它們的藥物。在人類與真菌的對抗中，故事是相似的，但情況更糟糕。病原真菌也能獲得對抗真菌藥物的耐藥性，但目前我們正在研發的藥物更少，因為直到近期，人們才意識到真菌帶來的威脅。

目前，情況已經發生了改變，但藥物研發的進程十分緩慢。和抗生素一樣，一款新藥上市帶來的經濟效益是不确定的。然而，開發新的抗真菌藥物至關重要，因為目前很多抗真菌藥物對人體都有毒性，而病人可能需要持續幾個月甚至幾年服用它們。

開發新型抗真菌藥物的重要意義還體現在另一點上，那就是現有藥物正在喪失治療效果。歐文最終選擇參加新藥試驗，也是因為現有的藥物都無法治療他的山谷熱。目前，耳念珠菌已對主要的3類抗真菌藥物中的所有藥物都産生了耐藥性。而曲黴菌一直暴露在最常用于抑制其感染的抗真菌藥物（唑類藥物）中，正在對這些藥物産生耐藥性。唑類藥物在全世界被廣泛使用，不僅在農業領域用于控制農作物疾病，還應用于油漆、塑料與建築材料的生産。在這場追逐遊戲中，真菌已經走到了前面。

應對真菌侵害的最佳方法并不是開發用于治療的藥物，而是研發具有預防作用的疫苗。目前并沒有任何一種疫苗能預防真菌性疾病。但是，感染者人數的驚人增幅，以及患者需要長期服用有毒性的藥物的現狀，使得開發一款真菌疫苗的任務變得更加緊迫。

如果我們能成功研發出一款真菌疫苗，它将為其他真菌疫苗的研發開辟道路。如果這種免疫療法能夠成功，或者說能夠通過監管審查，且人們願意接種這種疫苗的話，我們将不再需要時刻提防真菌的入侵。我們可以安全且自信地與真菌一起生活，不用害怕它們會造成的傷害。但是，這還需要數年的時間，而真菌目前正在通過改變習慣和行為模式，利用如新冠肺炎等緊急情況來尋找新的受害者。奇勒很擔心目前的情況。

“我感覺在過去5年，我們才開始意識到自己在面對一個全新的現象，一個我們從未習慣的真菌世界，”奇勒說，“我們怎樣才能控制這些真菌？如何預測接下來會出現的情況？我們研究這些緊急狀況，是因為它們會告訴我們未來可能會發生什麼。我們需要為更多的意外做準備。”

《光明日報》（ 2021年07月22日14版）

來源： 光明網-《光明日報》

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