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基因表達調控染色質的活化

生活 更新时间:2024-12-23 10:32:57

近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳捷凱課題組發現了RNAm6A修飾調控異染色質形成的新機制,闡明了RNA m6A閱讀器YTHDC1在這一機制中的關鍵作用:抑制基因組中廣泛分布的ERVK、IAP、LINE1等轉座元件限制胚胎幹細胞向全能性幹細胞轉化,相關研究成果以The RNA m6A reader YTHDC1 silences retrotransposons and guards ES cell identity為題,于北京時間3月4日發表在Nature上。

RNA上的N6-腺苷酸甲基化(m6A)是mRNA上最豐富的RNA修飾,YTH結構域是已知的能夠特異性識别m6A的結構域,因此,RNA m6A可通過被含YTH結構域的閱讀器蛋白(reader)識别,進而參與各種生物學功能。通過基因敲除實驗,研究人員發現,m6A催化酶METTL3敲除的小鼠在E8.5前就胚胎緻死,而大部分m6A閱讀器基因的敲除并不會導緻胚胎緻死,包括3個分布在細胞質中主要參與mRNA調控的YTH基因(Ythdf1-3),隻有分布在細胞核中的Ythdc1敲除後會出現早期的胚胎緻死,提示m6A可能具有與YTHDC1有關的其他尚不清楚的重要生物學功能。

由于文獻中至今尚未報道能夠建立Ythdc1敲除的胚胎幹細胞系,陳捷凱課題組運用條件敲除策略,針對編碼YTH結構域重要部分的Ythdc1外顯子7-9進行條件性敲除,發現敲除後細胞增殖能力迅速下降,基因表達譜出現2C-like(2C指受精卵卵裂後的二細胞期,小鼠在這一階段啟動合子基因組激活)的特征基因激活和逆轉錄轉座元件激活。胚胎幹細胞屬于多能性幹細胞,在小鼠胚胎發育中與囊胚内細胞團(ICM)的發育階段相近,而2C-like細胞具備全能性,多能性幹細胞在培養中會随機出現少量的2C-like細胞,這一多能性-全能性的轉變過程是近年來幹細胞領域的研究熱點,科研人員希望通過了解其機制,發現維持全能性的可能方法。此前,科研人員已發現了RNA m6A調控胚胎幹細胞退出多能性,該研究工作進一步發現了RNA m6A在全能性-多能性轉變中的調控作用。

課題組在此前的工作中發現H3K9me3催化酶SETDB1在體細胞重編程、轉座元件抑制、全能性-多能性轉化中的重要作用(Nature Genetics2013,Cell Reports2020),因為表型一緻,研究人員進一步研究了RNA m6A是否參與SETDB1-H3K9me3的調控。

遺傳物質以染色質的形式存在,其中,活躍轉錄的部分為常染色質,緻密的異染色質代表被沉默的遺傳信息。組蛋白H3K9me3是異染色質的重要修飾,也是細胞命運決定的重要機制。在小鼠胚胎幹細胞(mES細胞)中,除了組成型異染色質(着絲粒、端粒等),H3K9me3主要标記遍布基因組的逆轉錄轉座子(Retrotransposons)上并沉默這些區域。逆轉錄轉座子上的H3K9me3由SETDB1負責催化,敲除SETDB1會導緻這些元件重激活并使胚胎幹細胞轉化為具有全能性特征的、類似2細胞期的細胞(2C-like細胞)。但SETDB1是如何特異性地被募集到逆轉錄轉座子區域的?目前已有一些機制研究表明,哺乳動物進化過程中會通過含KRAB結構域的鋅指蛋白的進化來特異性沉默一部分轉座元件(KRAB結構域會通過KAP1招募SETDB1),但該機制并不覆蓋所有各種類型的轉座元件,提示還存在未發現的機制。

該研究發現,YTHDC1能夠直接結合轉座子元件(TE)轉錄出來的RNA上的m6A修飾,并招募SETDB1到相應的染色質位置,催化轉座元件上的H3K9me3形成異染色質并使這些轉座元件沉默。敲除Ythdc1會導緻Setdb1依賴性的H3K9me3信号大幅下降,證明了YTHDC1是SETDB1介導逆轉錄轉座子沉默的重要機制環節,也揭示了RNA m6A調控染色質的功能。

基因表達調控染色質的活化(研究人員發現RNA調控染色質的新機制)1

圖.RNAm6A結合蛋白YTHDC1調控異染色質形成

來源:中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

來源: 中科院之聲

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