文 |《中國科學報》記者 胡珉琦

多年前，美國炎症與膿毒症研究領域頂級機構——Feinstein醫學研究所的掌門人Kevin Tracey記住了一個中國學生的名字：他叫呂奔，來自中南大學湘雅醫學院。

當時，孤傲的Kevin以沒有時間帶學生為由，拒絕了呂奔的博士申請。呂奔盯着他，毫無怯意地說道：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學生。”

Kevin十分詫異，破天荒地留下了呂奔。當然，他也從未後悔過這個決定。

今年39歲的呂奔是臨床醫學—免疫學雙博士，也是臨床科研雙肩挑的醫師科學家（physician scientists）。回國這十年，他一直在和膿毒症死磕。

這種綜合症的可怕之處在于，它要求人體自身的免疫系統既不能激進也不能懈怠，否則隻有死路一條。

呂奔要解決的，就是讓膿毒症患者恢複免疫系統的“穩态”。然而，為攻破這個世界級難題，他又要在自己的科研領域，不斷打破“穩态”、另辟蹊徑。

就在9月13日“世界膿毒症日”到來之際，現任中南大學湘雅三醫院教授的呂奔接到“科學探索獎”秘書處的通知，成為該獎項醫學科學領域的首批獲獎人。

“探索不就是要打破‘穩态’嗎？”呂奔說，“感覺背後又多了一股力量，在把我往前推。”

呂奔

膿毒症裡的“中庸之道”

呂奔給很多人解釋過，什麼是膿毒症。

他總是上來先問大家兩個問題：你知道醫院死亡率最靠前的病症是哪些嗎？醫療費用最靠前的病症又是哪些？

膿毒症就名列其中，但大多數人都沒有聽過這個名字。隻有那些熟悉重症科的患者和家屬才能體會到，這種病症有多兇險，緻死率有多高。

膿毒症是人體對感染的反應失調，從而産生危及生命的器官功能損害。全球每年有約5000萬膿毒症病例，1100萬病例死亡。

在湘雅醫院實習時，呂奔經常看到ICU裡的醫生對着膿毒症患者插管、上呼吸機，一頓操作。可不出一周，家屬掏空了腰包，病人還是走了。

這究竟是為什麼？

“膿毒症是一種很矛盾的病症。”呂奔想了想說。

那些感染患者，如果自身免疫系統的反應過于迅猛，往往會遭遇多器官衰竭；可如果免疫系統反應不足，生命還來不及抗争，就可能匆匆消逝。

很多時候，患者隻能祈禱自己的身體能以正确的方式來應對感染，才能活下去。而醫生，除了提供一些支持性的治療措施，能做的非常有限。

“所以，攻克膿毒症，本質上是要讓人體自身的免疫系統在矛盾中達到一種平衡，不偏不倚。”

呂奔認為，“這特别像中國人講的‘中庸之道’，是一種‘度’的哲學，要讓機體内的環境保持一種穩态”。

要想保持穩态，就得找到導緻免疫系統失控的原因，從而遏制住它。這個問題也是重症醫學領域的“必争之地”。

“做科研，就是要挑最重要的、最難的問題來解決。”呂奔是那種從小甯可必答題扣分，也要拼命把附加題做對的學生。膿毒症問題，就特别适合他。

然而，還是一名醫學生的呂奔剛踏足膿毒症的“迷霧森林”，觸到的就是“谷底”。

上世紀80年代，國外科學家發現“炎症因子風暴”是膿毒症炎症反應緻死的罪魁禍首。

到了90年代末，諾貝爾生理學或醫學獎得主Bruce Beutle開發出了一種融合蛋白分子——腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過抑制TNF可以起到控制炎症、阻斷病情進展的作用。正是購買了這項專利技術，制藥公司将其開發成了後來大名鼎鼎的生物制劑——恩利。

遺憾的是，恩利對于治療類風濕性關節炎和強直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效，唯獨對膿毒症患者不起作用，根本不能降低患者死亡率。

在攻讀臨床醫學學位期間，呂奔就訓練自己閱讀了大量文獻，因此他知道，炎症因子這條路雖然走的人很多，但也已經到頭了。

“如果不是炎症因子導緻的機體死亡，那麼到底是什麼引起了患者的死亡？”還未正式走上科研這條路，呂奔就對這個問題産生了強烈的興趣。

呂奔

保持臨床和科研之間的“穩态”

膿毒症緻死機制研究的轉折出現在中國科學院院士、北京生命科學研究所研究員邵峰團隊。

他們發現，半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11（Caspase-11）活化所介導的細胞焦亡，在膿毒症緻死中扮演了重要角色。

細胞焦亡是細胞程序性死亡的一種。在膿毒症中，它是早期炎症緻死的起始階段。呂奔就死死抓住這個重要線索，想要找到細胞焦亡與機體死亡之間的關鍵環節。

經常跟患者打交道的呂奔，在臨床上注意到了一個現象：膿毒症患者時常伴有一種并發症——凝血功能障礙，也叫彌散性血管内凝血（DIC）。

DIC一旦發生，眼看着病人的微循環中到處都是血栓，嚴重堵塞血管，直到組織供氧、供血不足，造成髒器功能衰竭，呂奔總有一種深深的無力感。“這樣的病人基本沒有活路。”

病例積累多了，呂奔的聯想思維也開始瘋狂運轉了起來。“既然DIC直接導緻了膿毒症高死亡率，細胞焦亡會不會與血栓事件有關？”

在呂奔之前，從未有人把這兩者聯系到一起。因此，他必須拿出切實的證據。

最終的實驗結果發現，是一種高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）啟動了凝血系統的活化，這是細胞焦亡導緻DIC從而造成機體死亡的重要機制。

“這是一項出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血與免疫之間的内在聯系。”國際血栓領域權威專家Wolfram Ruf曾在評述中這樣寫到。

呂奔把這次驚喜的發現歸因于自己是一個實踐派，“我習慣在臨床中進行觀察和總結”。

事實上，就在“科學探索獎”答辯過程中，評審人也很想知道，呂奔怎麼看待臨床和科研的關系，兩者該如何平衡。

這就好像是免疫系統的“穩态”問題。而這個問題，也問到了呂奔的心坎兒上。

“臨床和科研的關系不像免疫系統要求絕對的折中、平衡，但它們之間是需要緊密互動的。”呂奔說，“我自己最滿意的幾個研究發現，無一例外都是從臨床中得到的靈感和啟發。”

于是，呂奔興奮地給《中國科學報》記者講起他近期最“得意”的一個發現。

在ICU裡，有一種病症和膿毒症非常相似，且同樣是個“迷”。它就是我們常說的重度中暑，也叫熱射病。

熱射病人通常會有全身炎症反應，也會出現DIC以及髒器功能衰竭，死亡率超過60%。

“過去，醫學界一直認為是高體溫通過物理性損傷導緻了髒器功能衰竭，從而造成機體死亡。”但呂奔始終不解，醫生就算第一時間為高體溫病人迅速降溫，還是無法阻斷熱射病的進程。

“既然在臨床上相似，它們在緻病機制上有沒有共性？”呂奔又一次聯想到了細胞程序性死亡，結果“一擊即中”。

他發現，高體溫通過受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途徑會誘發多種細胞程序性死亡，進而導緻DIC與多髒器損傷。如果敲除RIPK3基因，就能防止高體溫誘發的炎症反應、彌漫性血管内凝血、多髒器損傷與死亡。

“熱”，确實會死人，但死亡的直接原因卻并不是“熱”。呂奔獨創性地找到了溫度感應、細胞程序性死亡、DIC與髒器功能衰竭之間的内在聯系，這是熱射病等危重症的防治從未有過的全新思路。

“如果你隻待在實驗室，那麼你看到的很可能隻是一個又一個科學問題。”但呂奔覺得，醫學是一門真實世界的學問，它遠比我們在實驗室和文獻裡看到的要複雜。“而且，醫學的終極目标也不是為了解決科學問題，而是為了治病救人。”

“我們去觀察每一個患者，了解他們真實的需求，能調動起許多感知觸角。保持對人、對疾病的敏感，真的能打開我們做基礎研究的很多思路。” 呂奔說，每一個醫學難題的背後都帶着生命的“祈求”。所以，當被問及如何保持臨床和科研之間的“穩态”時，呂奔的回答是：看見生命，尊重生命。

不僅如此，臨床、科研緊密連接的思維，也讓呂奔的科研帶着一種“實用主義”的風格。

到目前為止，膿毒症在全球新藥研發領域堪稱最難适應症之一。“我們是不是能從老藥中篩出一些便宜又好用的？”這是呂奔反複思考的問題。

在呂奔沿着HMGB1-Caspase-11途徑尋找抑制劑時，他有了一個意外的發現。有一種臨床上很常用的抗凝藥物——肝素，如果小劑量應用，它可以有選擇性地抑制Caspase-11的活化，有效阻斷Caspase-11介導的細胞焦亡。

目前，呂奔團隊已經在動物實驗中取得了重要進展。他希望能盡早在臨床上驗證用肝素靶向拮抗炎症反應。“相比研發一種新藥需要花費的時間成本和金錢成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所亟需的。”

呂奔

打破科研思維的“穩态”

采訪中的呂奔溫潤随和，聊着聊着就會笑起來。很難想象這樣的呂奔曾當面“叫闆”大牛導師。

2008年，已經在國内拿到臨床醫學博士學位的呂奔來到美國Feinstein醫學研究所讀博，掌門人Kevin Tracey 正是“炎症因子理論”的創始人之一。

奔着要去最好的研究所、最好的團隊學習的目标，呂奔進到Kevin的辦公室。誰知，孤傲的Kevin很不客氣地拒絕了他，“我不招研究生，因為沒時間培養學生”。

呂奔身上的牛勁兒噌地一下就起來了，當面對Kevin說：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學生。”

Kevin似乎是第一次見到如此不按常理出牌的學生。于是，他給了呂奔5分鐘，讓他給出必須留下自己的理由。

“首先我很勤奮；其次，我學的是臨床醫學，但學生階段閱讀了大量相關領域最重要、最前沿的文獻，對這個領域重要科學家的工作谙熟于心。加入你的團隊，我就是奔着重大原創發現來的……”呂奔一股腦兒把話“吐”了出來。

敢于挑戰權威，甚至帶着一種孤勇，這樣的呂奔讓Kevin非常好奇。當時已經很少帶學生的Kevin破例留下了他。

在Kevin團隊的5年，呂奔學到最多的就是做科研一定要充分發揮自己的想象力，要打破科研思維的“穩态”，千萬不要被過去的路徑、方法所束縛。

呂奔博士快畢業時，很多研究團隊都對HMGB1這個物質很感興趣，因為它會參與多種疾病的發生發展。于是，科學家們找了很多它的釋放路徑。可呂奔認為，這些路徑歸根結底都屬于同一種類型、同一個方向。隻有他直覺，這個方向不對。

後來，呂奔另辟蹊徑，終于發現是蛋白激酶R（PKR）促進了HMGB1的釋放。它才具有重要的免疫調節功能。蛋白激酶R也被業界看作是很重要的藥物靶點。

正是憑借這個發現，呂奔打破了美國紐約地區博士研究生的成果紀錄，連續在國際頂尖學術期刊Nature和PNAS上發表了原創性科研成果。

後來，Kevin幾乎每年一封郵件，讓呂奔推薦優秀的中國學生去那裡讀博士後。“應該是我讓他覺得很滿意吧。”呂奔笑着說。

呂奔與團隊

呂奔在美國見到過很多學者，尤其是一些諾貝爾獎得主，“他們都有一個特質，一定要做别人沒有做過的東西”。

至于怎樣才能做出别人沒做過的東西，呂奔的經驗之一，就是保持思考的習慣。

小時候，呂奔的身上并沒有那種經常考滿分的學霸人設。他常常會因為“想多了”而丢掉一些不該丢掉的分數，但這并不意味着他就做不好科研。

“你也不知道什麼時候，那些奇奇怪怪的想法可能就會啟發你解決科學問題的思路。”

現在，呂奔還是經常會一邊洗着澡，一邊不着邊際地胡思亂想。

比如有一天，他突然想到，他在制備熱射病小鼠模型時發現，小鼠的耐熱性比人要差得多，因為它的“溫度感受器”更敏感，所以，人其實更不容易中暑。

“這是不是因為人類在演化過程中總是白天勞作，所以對溫度的适應性更強。那麼，随着環境、氣候的變化，許多适應能力不如人類的物種，就會更快消失……”

其實，呂奔也不知道，這個想法的盡頭在哪裡。

“這個問題好像跟比較生物學、演化生物學有關吧。”呂奔像是在回答，又像是在提問。

“科學探索獎就應該鼓勵年輕人天馬行空、發散思維的。”談到這裡，呂奔很認真地說，“好像我的氣質和這個獎還是相符的。”

隻不過，現在留給呂奔胡思亂想的時間确實不是很多。

呂奔不僅是一名醫生、科研工作者，還同時兼任中南大學醫院管理處處長、湘雅醫學院副院長、湘雅三醫院副院長這些管理崗位的職務。

有人疑惑，呂奔的時間從哪兒來？他本人卻比較坦然。

“科研帶給我的思維訓練，讓我能抓住很多問題的共性特征。”呂奔認為，管理和科研都要掌握時間分配和人員分配的藝術，永遠明确自己的主要目标，合理規劃時間，把團隊的積極性調整到最大，力争發揮每一名成員的優勢。

當然，代價也是顯而易見的。呂奔每天早上8點半到崗，午休時間用來開組會，下班到晚上12點集中閱讀文獻，上下班或者出差路上随時跟學生交流研究進展。

“工作、學習要選有挑戰的做，但生活要穩、要簡單，把不必要的社交、娛樂休閑統統丢掉，你的時間就回來了。”

青年科學家論壇“青年科學家50²論壇”是“科學探索獎”獲獎人的跨學科學術交流平台。“50²”寓意獎項每年評選出的50位青年科學家，将對未來50年的科學技術突破産生重大影響。

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