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作者：Carrie

文章導讀

近些年，随着分子生物學的研究發展，腫瘤分子靶向治療已成為臨床腫瘤治療的熱點，臨床實踐已證實腫瘤分子靶向治療理論的正确性和可行性。與傳統的放、化療等腫瘤治療方法相比，腫瘤的分子靶向治療特異性強，療效明顯、人體對藥物的耐受性好，且毒副反應也較小。腫瘤分子靶向治療中，選擇一個有效的分子靶點（分子标志物）非常重要，今天介紹幾種常見的腫瘤分子标志物。

HER2

HER2是乳腺癌和胃癌靶向治療中重要的分子生物标志物。HER2是人表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，該家族成員還包括HER1/EGFR、HER3/和HER4。HER2編碼的是跨膜蛋白，由胞外區、跨膜區和胞内酪氨酸激酶活性區三部分組成。

當前FDA批準HER2靶向藥物

⑴ Ado-trastuzumab emtansin（T-DM1）：與微管抑制劑結合的HER2靶向抗體藥物。

曲妥珠單抗-小分子偶聯物（Ado trastuzumab emtansine）是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯物。抗體部分是曲妥珠單抗，小分子部分是細胞毒素DM1，為微管抑制劑。

✦ 針對紫杉烷和曲妥珠單抗新輔助治療後有殘留侵襲性病竈的HER2陽性早期乳腺癌（EBC）患者。

✦ 既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類單藥或聯合治療的，HER2陽性轉移性乳腺癌。且必須接受過針對轉移性疾病的治療，或者完成輔助治療後6個月内疾病複發。

⑵ 拉帕替尼（Lapatinib）：針對HER1/EGFR和HER2的可逆酪氨酸激酶抑制劑。

✦ 聯合卡培他濱治療HER2過表達的晚期或轉移性乳腺癌（既往接受過蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療，并且曲妥珠單抗治療進展）。

✦ 聯合來曲唑治療HR 、HER2過表達的轉移性乳腺癌（絕經後患者，适用于内分泌治療）。

⑶ 來那替尼（Neratinib）：針對HER1/EGFR、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制劑。

✦ HER2過表達/擴增的早期乳腺癌成人患者在曲妥珠單抗為基礎的輔助治療後的延長輔助治療。

⑷ 帕妥珠單抗（Pertuzumab）：HER2/neu受體拮抗劑。

✦ 聯合曲妥珠單抗和化療，用于HRE2陽性、局部晚期、炎性乳腺癌或早期乳腺癌（直徑大于2cm或淋巴結陽性）的術前新輔助治療。

✦ 聯合曲妥珠單抗 化療輔助治療HER2陽性、高複發風險的早期乳腺癌的術後輔助治療。

✦ 聯合曲妥珠單抗和多西他賽，治療既往未接受過抗HER2治療和針對轉移性疾病的化療的HER2陽性轉移性乳腺癌。

⑸ 曲妥珠單抗（Trastuzumab）：HER2/neu受體拮抗劑。

✦ HER2過表達的乳腺癌。

✦ HER2過表達的轉移性胃腺癌和胃食管交界腺癌。

✦ 與透明質酸酶（一種内切糖苷酶）聯合用于治療HER2過度表達的乳腺癌。

✦ 曲妥珠單抗生物類似物:曲妥珠單抗-dkst[16]、曲妥珠單抗-dttb[17]、曲妥珠單抗-qyyp[18]治療HER2過表達乳腺癌和HER2過表達轉移性胃癌或GEJ腺癌；曲妥珠單抗-pkrb[19]治療HER2過表達乳腺癌。

RAS基因

RAS基因，包括KRAS，NRAS和HRAS，它是目前尚無靶向藥物的腫瘤明星基因。RAS基因在不同腫瘤中的突變頻率很高，而且還沒有針對其突變的靶向藥物（聯合用藥除外）。

RAS基因突變在胰腺癌、結直腸癌、多發性骨髓瘤及NSCLC中比較常見，分别占到了97.7%，52.2%，42.6%及32.2%，其中KRAS突變分别占到了97.7%，44.7%，22.8%及30.9%。KRAS突變如此廣泛的存在，也使得針對KRAS基因突變的抑制劑一直在研發中。

KRAS突變

✦ KRAS G12C 突變已被确定為腫瘤發生的緻癌驅動因素；

✦ KRAS G12C 突變占所有KRAS突變的12%，但它在肺癌中的比例卻非常大；

✦ KRAS G12C 突變在NSCLC中的發生率大約為13%，在結直腸癌和闌尾癌中大約為3%，在其他實體腫瘤中大約為1-3%；

✦ 目前還沒有針對這種突變的治療被批準；

✦ AMG 510是一類新型的小分子，它通過将KRAS G12C 鎖定在不活躍的GDP結合狀态，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS G12C 突變。

KRAS G12C 抑制劑

2019年6月，Amgen（安進）在2019 ASCO大會上口頭報告了首個KRAS G12C 抑制劑 AMG 510 的人體Ⅰ期臨床研究（NCT03600883）結果：AMG 510對KRAS G12C 突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的有效率達到50％。

同時，AMG 510也獲得了FDA授予的治療 KRAS G12C 突變陽性NSCLC和結直腸癌的孤兒藥資格。

RET基因

RET基因是個原癌基因，RET負責編碼的是一種受體酪氨酸激酶，它是一種跨膜蛋白，由胞外區、跨膜區和胞内酪氨酸激酶活性區三部分組成。受體酪氨酸激酶在正常器官和成年組織類型中起到維護的作用，當RET基因出現點突變或基因重排時，便會驅動腫瘤的發生。

RET抑制劑

目前并沒有官方所批準的RET靶向抑制劑，但同時有可抑制RET的其他激酶抑制劑正處于臨床試驗當中。RET抑制劑大緻分為兩類：選擇性RET抑制劑和非選擇性RET抑制劑。

⑴ 選擇性RET抑制劑：

LOXO-292：美國FDA授予了 Loxo Oncology 在研藥物 LOXO-292 突破性療法認定，用于治療：

1、在接受含鉑類化療以及PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療後病情進展、需要全身治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

2、既往接受治療後病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。

BLU-667：美國FDA授予了 Blueprint Medicines 在研藥物 BLU-667 突破性療法認定，用于系統治療：

沒有其它可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）的治療。

⑵ 非選擇性RET抑制劑（多靶點抑制劑）：

Cabozantinib：卡博替尼；

Vandetanib：凡德他尼。

FGFR

FGFR，即成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor），FGFR（成纖維細胞生長因子受體）家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4種亞型，各亞型均具有與配體結合的胞外區、跨膜區和受體磷酸化的胞内區的結構特點。是負責細胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改變可導緻異常的FGF/FGFR信号，促進細胞增殖、新血管生成、侵襲、轉移、抗凋亡等，這與廣泛的人類惡性腫瘤有關。

FGFR抑制劑

目前，FGFR小分子抑制劑均靶向激酶結構域中的ATP結合位點，大緻分為兩類：非選擇性FGFR抑制劑和選擇性FGFR抑制劑。目前的趨勢集中在開發被認為具有更好安全性的選擇性FGFR抑制劑。

⑴ FDA批準上市的 FGFR 抑制劑：

美國時間2019年4月12日，FDA加速批準 Balversa (Erdafitinib) 用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療後疾病進展的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個月内的患者。成為了首款獲批針對轉移性膀胱癌的靶向藥物。

該批準是基于一項2期臨床試驗結果，共有87名晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者入組，基因突變的形式主要是FGFR3點突變，比如R248C, S249C, G370C, Y373C；或者是FGFR2、FGFR3的融合，比如：FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7。結果顯示總體有效率為32.2%：

64例FGFR3點突變的患者，ORR為40.6%；18例FGFR3融合突變的患者，ORR為11.1%；6例FGFR2融合突變的患者，ORR為0%。

所以，真正有效的病人是那些FGFR3激活突變（點突變/融合）的患者。

⑵ 其他臨床FGFR抑制劑試驗情況：

選擇性FGFR抑制劑：

• AZD4547

• BLU-554

• BGJ398

• LY2874455

• PRN1371

非選擇性FGFR抑制劑（多靶點抑制劑）：

• Dovitinib (TKI258，多韋替尼)

• Cediranib (AZD 2171，西地尼布)

• Brivanib (BMS-58266，布立尼布)

• Nintedanib (BIBF-1120，尼達尼布)

PIK3CA

PI3K全稱為Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K活性的增加常與多種癌症相關。PI3K途徑中的蛋白質由4個不同的催化亞型組成，分别為：p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亞型（PIK3CA基因編碼）對由RAS和RTK介導的PIK3CA突變驅動的腫瘤生長至關重要，與晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相關。（PI3Kδ催化亞型主要在血液白細胞中超量表達，與血液系統惡性癌症密切相關）

PI3K抑制劑

2019年5月24日，FDA批準了諾華公司（Novartis）的PI3K抑制劑Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于與内分泌療法氟維司群聯用，治療接受過内分泌療法後疾病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR /HER2-晚期或轉移性絕經後婦女和男性乳腺癌患者。值得關注的是，這是全球首款獲批上市作用于實體腫瘤的PI3K抑制劑！

值得注意的是，Alpelisib不是全球首款PI3K抑制劑，在它之前，FDA已經批了三款PI3K抑制劑，可是都是針對白血病和淋巴瘤等血液循環系統腫瘤（PI3Kδ亞型）。第四款PI3K抑制劑 Alpelisib 才是真正意義上針對實體腫瘤的首款PI3K抑制劑（PI3Kα亞型）。

Alpelisib是針對PI3Kα亞型突變（又稱為PIK3CA突變）的特異性PI3K抑制劑。所以，在攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌患者中，它可以抑制PI3K通路進而抑制細胞的增殖，同時可以恢複内分泌治療的敏感性。

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周雷 教授

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張令強 研究員

軍事醫學科學院

張 俊 教授

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俞 立 教授

清華大學

殷詠梅 教授

江蘇省人民醫院

薛紅 教授

香港科技大學

肖智雄 教授

四川大學生命科學學院院長

王曉稼 教授

浙江省腫瘤醫院

王建華 教授

複旦大學附屬腫瘤醫院

王傳貴 教授

上海交通大學附屬第一人民醫院

王寶成 教授

濟南軍區總醫院腫瘤科主任

譚蔚泓 教授

中國科學院院士，上海交通大學

宋爾衛 教授

中山大學中山醫學院院長

邵志敏 教授

複旦大學附屬腫瘤醫院外科主任

任秀寶 教授

天津醫科大學腫瘤醫院生物治療科主任

陸勁松 教授

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

李宗海 研究員

上海市腫瘤研究所

蔣玉輝 研究員

上海市第一人民醫院

胡夕春 教授

複旦大學附屬腫瘤醫院

何明亮 教授

香港城市大學

董金堂 教授

南開大學，教育部“長江學者”特聘教授

鄧初夏 教授

澳門大學健康科學學院院長

陳佳藝 教授

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

Wei-Xing Zong

教授，新澤西州皮斯卡塔韋羅格斯大學

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