在大多數患者中，帕金森病可能是由多巴胺能神經元的自然氧化應激、運動不足和半乳糖誘導的氧化應激引起的。

多巴胺氧化産生氧自由基，損害神經元。運動會産生對大腦健康至關重要的乳酸和肌細胞因子。半乳糖在大腦中産生氧化應激。這些因素随着年齡和生活方式而改變。

生活方式幹預，包括日常鍛煉和少喝酒精和牛奶，也可能會延緩或預防帕金森病。

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帕金森病患者中腦黑質的多巴胺能神經元丢失，從而引起控制運動的大腦回路失衡。患者出現行走困難、強直、震顫和其他無法控制運動的症狀。當症狀出現時，黑質50%-90%的多巴胺能神經元已丢失。多巴胺在産生氧自由基的過程中具有氧化傾向，這種氧化應激損傷多巴胺能神經元，并引起這些神經元進行性、與年齡相關的丢失。

多巴胺是由腦内酪氨酸産生的，因為多巴胺不能穿過血腦屏障。酪氨酸羟化酶是一種含鐵的酶，将氧插入酪氨酸産生左旋多巴。該酶還産生氧自由基，是多巴胺生成的限速步驟。左旋多巴被多巴脫羧酶代謝生成多巴胺，多巴胺迅速被隔離到囊泡中，囊泡2型單胺轉運蛋白使其失去活性。多巴胺釋放到突觸後，再攝取到突觸前終末，在突觸前終末，多巴胺被重新包裝成小泡，或被多巴胺能神經元中的單胺氧化酶A或星形膠質細胞和内皮細胞中的單胺氧化酶B氧化，形成氧自由基。這種多巴胺氧化還産生3，4-二羟基苯乙醛，後者被乙醛脫氫酶氧化産生氧自由基。多巴胺還可自發氧化形成6-羟基多巴胺。

帕金森病的流行病學研究發現，存在11種因素在導緻或預防帕金森病中起着重要作用。農藥、非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑和食用乳制品是危險因素。而吸煙、咖啡、茶、身體活動、痛風、使用維生素E、非甾體類抗炎藥和2種腎上腺素能受體激動劑是預防該疾病發展的重要因素。

01

農藥

衆所周知，有機氯農藥（如狄氏劑）會積聚在體内的脂肪沉積物中，從而導緻持久性的影響。接觸狄氏劑患帕金森病的風險比為1.95（p＜0.003）。然而，流行病學證據并未發現使用其他有機氯農藥會增加患帕金森病的風險。從有關百草枯暴露的數據中可發現，患帕金森病的風險增加，風險比為1.64，具有統計學意義。

02

β2腎上腺素能受體激動劑/拮抗劑

α-突觸核蛋白是一種可能參與調節多巴胺和其他神經遞質釋放的蛋白質，這在帕金森病中很重要。異常堆積α-突觸核蛋白，例如路易體，出現在表現出輕度至重度帕金森病症狀的患者中。然而，在沒有帕金森病症狀的患者中也發現了這些異常積累。随着年齡的增長，α-突觸核蛋白會在大腦中積累。多巴胺能神經元丢失與路易體負荷之間沒有相關性。B-腎上腺素能受體拮抗劑，如普萘洛爾，誘導突觸核蛋白合成基因，增加帕金森病的風險。B-腎上腺素能受體激動劑下調基因并降低帕金森病的風險。

去甲腎上腺素能神經元調節多巴胺能神經元的能力可能參與了這些藥物作用。衆所周知，多巴胺能與受體相互作用。去甲腎上腺素也可與多巴胺受體相互作用。這些相互作用可能參與疾病過程。B腎上腺素能阻滞劑如普萘洛爾可抑制多巴胺能神經末梢釋放多巴胺。B-腎上腺素能受體激動劑可增加多巴胺的釋放。普萘洛爾也是酪氨酸羟化酶的抑制劑。這無疑對帕金森病很重要，并可能解釋這些藥物增加或降低帕金森病發病風險的能力。

03

酒精

長期酗酒會增加患帕金森病的風險，風險比為3.48。酒精誘導固醇調節元件結合蛋白，是一種導緻内髒脂肪積聚的肥胖原。然而，肥胖并沒有被證明是帕金森病的危險因素。内髒脂肪分泌大量對健康和大腦有害的脂肪因子。在帕金森病中升高的一種脂肪因子是内脂素，也稱為煙酰胺磷酸核糖轉移酶。這種脂肪因子通過增加腦毛細血管腔中氧自由基的形成來破壞血腦屏障，血腦屏障對大腦健康至關重要，因為它調節營養物質進入大腦并排出大腦的廢物。滲漏的血腦屏障可能會發炎，從而導緻腦部炎症。

04

乳制品

牛奶含有乳糖、乳清蛋白、酪蛋白、脂肪和其他成分。它可能被細菌污染，尤其是未經高溫消毒的生牛奶。這些細菌可能是危險的，尤其是沙門氏菌。在牛奶中發現的細菌包括大腸杆菌、沙門氏菌屬、氣單胞菌屬、耶爾森菌屬、李斯特菌屬和克羅諾杆菌屬。牛奶中的沙門氏菌可能是導緻紅色皮膚病和1500萬阿茲特克人死亡的原因，鍊黴菌會産生一種毒素，破壞多巴胺能神經元。

乳糖通過乳糖酶在腸道代謝，釋放葡萄糖和半乳糖。30%–70%的成年人在成年期不産生乳糖酶，從而導緻乳糖不耐受。在細菌中，半乳糖氧化酶通過産生氧自由基來代謝半乳糖。在人體中未發現半乳糖氧化酶。腸道細菌含有半乳糖氧化酶，攝入半乳糖後會産生腸道氧化應激。半乳糖改變的腸道微生物群，改變了食物的消化和對大腦健康至關重要的植物源營養素的吸收。齧齒動物長期攝入半乳糖會導緻記憶力減退、腦損傷和外周氧化應激。患有半乳糖血症的人會表現出許多腦氧化應激症狀，包括神經退行性性、運動失衡、步态不規則和震顫。這些症狀也會出現在帕金森病中。

05

吸煙

吸煙為大腦提供尼古丁，這是一種高度成瘾的物質，可與各種受體相互作用。适當的小劑量尼古丁會刺激大腦中多巴胺的釋放，這種多巴胺的釋放在帕金森病中也很有用，似乎可以延緩發病。然而，大量吸煙則會增加帕金森病的發病率，其危險比為3.2。這可能是因為尼古丁通過刺激非神經性煙堿乙酰膽堿受體（NAChR）而損傷動脈，包括血腦屏障，從而促進氧自由基的形成。尼古丁還下調對内皮細胞健康至關重要的GTP環水解酶1。該酶是四氫生物蝶呤合成中的限速酶，四氫生物蝶呤是酪氨酸羟化酶所需的輔助因子。尼古丁對酪氨酸羟化酶活性的影響涉及糖皮質激素。尼古丁可升高中腦糖皮質激素水平，這些糖皮質激素誘導酪氨酸羟化酶的合成，這對預防帕金森病是有益的。

06

咖啡

咖啡可以預防帕金森病，其危險比為0.52，并含有綠原酸、卡韋醇、咖啡醇和其他酚類物質。它還含有生物堿，如咖啡因和胡盧巴堿。其他次級代謝物也存在。咖啡對心血管疾病、2型糖尿病、癌症、抑郁症、帕金森病等疾病有多種健康作用。

07

茶

茶葉中含有幾種生物堿，包括茶堿、咖啡因和可可堿。茶中的多酚具有抗氧化等活性。在一項安慰劑對照研究中，茶氨酸可降低睡眠潛伏期和焦慮，同時提高認知能力。茶氨酸還可增強多巴胺D1/5受體活性，并可能增加生物堿對帕金森病的保護作用。

08

身體活動

身體活動可刺激乳酸的産生，乳酸是腦神經元、内皮和其他細胞的必需營養物質。乳酸還可抑制内皮細胞瞬時受體電位陽離子通道香草素1，從而減少氧自由基的形成并保護血腦屏障。身體活動增加細胞中的氧通量并增加過氧化氫的合成，過氧化氫會迅速穿過細胞膜并破壞核 DNA。這種損傷激活了以NAD為底物的多聚ADP核糖聚合酶，試圖降低DNA損傷。運動引起的輕度氧化應激似乎誘導了有益于大腦的保護機制。

09

痛風

痛風是由高尿酸血症引起的，多見于肥胖男性。尿酸是一種炎性化合物，可損傷腎髒、關節和其他組織。然而，尿酸似乎通過減少血管内皮生長因子合成來保護血腦屏障。而保護血腦屏障是預防帕金森病的關鍵。

10

維生素E

維生素E是一種親脂性極強的抗氧化劑，可保護脂質和其他親脂性分子免受氧化損傷。高密度脂蛋白将維生素E遞送至腦内皮細胞。清道夫受體B類1型可能負責将維生素E轉運到大腦中。這種轉運機制限制了維生素E在大腦中的攝取。維生素E保護血腦屏障對預防帕金森病有重要意義。

11

非甾體類抗炎藥

布洛芬可以滲透到大腦中。然而，布洛芬有助于減輕由周圍炎症引起的腦部炎症。而酮咯酸不會滲透到大腦中，降低大腦缺氧損傷的存活率。布洛芬的保護作用可能是通過減少多巴胺的周轉來減少氧自由基的形成。環氧合酶2存在于黑質多巴胺能神經元中，參與氧自由基形成和突觸可塑性。該酶的活性在帕金森病中增加。這意味着布洛芬對多巴胺能神經元環氧合酶2的抑制可能對帕金森病具有保護作用。

12

小結

腦外傷是帕金森病的罕見原因。此外，不常見的隐性遺傳基因和其他不常見的遺傳危險因素也可導緻帕金森病。帕金森病可能是由多種因素引起的，這些因素導緻了黑質多巴胺能神經元的損傷，并且這種損傷随着年齡的增長而增加。

➤多巴胺能神經元會因多巴胺氧化而遭受氧化應激。

➤大腦和血腦屏障因缺乏身體活動而受損，而身體活動可産生乳酸和肌動蛋白，這對大腦健康至關重要。此外，飲酒也會損害血腦屏障。

➤老年人過量食用含半乳糖的食物可能誘發腦氧化應激，從而加重多巴胺氧化誘導的氧化應激。

綜上所述，生活方式幹預可能有助于延緩或預防帕金森病。這包括日常身體活動和限制半乳糖的攝入。很明顯，隻有一小部分老年人會患上這種疾病，生活方式因素也許可以解釋為什麼不是每個人都會患上帕金森病。這可能是因為有些人的生活方式比其他人更健康，也有可能是因為一些人比其他人代謝半乳糖更好。

醫脈通編譯自：James D. Adams. Possible causes of Parkinson’s disease. Frontiers in Bioscience-Landmark. 2021. 26(8); 387-394.

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