導語：冷凝集素病（CAD）的2個主要表現是冷誘發性症狀(如肢端發绀、網狀青斑或雷諾現象)和AIHA，伴有血管外溶血，且針對補體的Coombs試驗呈陽性。溶血可以為輕度代償性，也可為重度貧血而需要輸血。許多原發性CAD患者年齡在60歲以上。

一、冷凝集素病的臨床表現

1、寒冷誘發性症狀(例如肢端發绀與雷諾現象)

在CAD患者中，肢端寒冷誘發性症狀極為常見，生活在寒冷地區(如斯堪的納維亞半島)的患者中90%以上有此表現。這些症狀可能輕微，也可能嚴重到緻殘，包括以下表現：肢端發绀(指尖、腳趾、鼻和耳等肢端區域的皮膚呈深紫色至灰色)、網狀青斑(皮膚上的一種紅藍色或紫羅蘭色斑片狀血管網紋，壓之可變白）、雷諾現象(手指/腳趾皮膚界限明顯的顔色改變)、嚴重病例有皮膚潰瘍甚至壞死、吞咽冷的食物或液體時疼痛或不适。

2、血管外溶血

溶血(血管外)常見于CAD。嚴重程度從無貧血的代償性溶血到需要輸血的重度溶血性貧血。一些患者有慢性代償性溶血性貧血，可因低溫或炎症反應促進溶血而出現較嚴重的貧血發作。暴露于低溫環境可能會誘發溶血，一項病例報告報道了1名白天在戶外工作且患有CAD的修路工有明确的季節性溶血。

發熱或其他急性疾病也可能會加劇溶血發作，例如一項為期1年的前瞻性研究報道了1例患者總體健康狀況良好，但在1年的觀察期内多次發生溶血，溶血與感冒、肺炎和髋部骨折有關。一項納入15例慢性CAD患者的研究發現，5例(1/3)患者在發熱過程中出現溶血。更大型病例系列研究顯示患者的中位血紅蛋白水平為9-10g/dL，一些患者處于正常範圍，而另一些則低至4.5g/dL。

患者可能會出現貧血症狀，常與貧血的嚴重程度和發生速度成正比。這些表現可能包括：勞力性呼吸困難、靜息時呼吸困難、不同程度的乏力，以及高動力狀态的體征和症狀。部分患者可能出現溶血相關的黃疸或輕度脾腫大。

二、冷凝集素介導的AIHA患者存在哪種基礎疾病，取決于患者年齡和評估範圍

大多數此類患者很可能存在低級别(癌前)淋巴細胞增生性疾病，所以才産生了單克隆冷凝集素。盡管有報道在實體腫瘤患者中發現冷凝集素，但這可能隻是偶然的發現，不存在因果關系。

一些病例系列研究闡明了淋巴系統(B細胞或漿細胞)惡性腫瘤的類型和發生率。例如：2006年的一項病例系列研究納入了78例持續存在凝集素的患者(平均年齡˃60歲)，約65%的患者存在相關的淋巴系統惡性腫瘤]。

2013年的一項病例系列研究納入了89例CAD患者(中位年齡65歲)，約78%的患者存在淋巴系統疾病：意義未明的單克隆丙種球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)–42例(47%)、其他非霍奇金B細胞淋巴瘤–8例(9%)、非特指的淋巴細胞增殖性疾病–8例(9%)、CLL–4例(4%)。

更早期的病例系列研究也有類似發現。根據後續研究，這些病例大多數将被歸入“CAD相關淋巴細胞增生性疾病”。隻要冷凝集素是惡性增殖的結果，其血漿濃度就可作為腫瘤标志物。這種抗體可能會在适當治療後消失，并随着腫瘤的複發而再次出現。

三、冷凝集素病患者應該積極接受治療，輸血性治療與利妥昔單抗的應用，皆對病情有緩解作用

1、貧血的治療

有輸血指征時可以而且應該輸血。部分患者的病情輕微，可能隻需要在感染引發或冬季出現重度溶血時輸血。不同于溫抗體型AIHA，輸血前檢測和交叉配血時不會受到自身抗體的幹擾，但輸血部門要警惕冷凝集素的存在并避免冷卻患者的标本。

輸血前應适當加溫血液(及同時應用的溶液)，通常使用血液加溫器将溫度升高到體溫水平。應注意不要将血液加熱到40℃以上，因為這樣會導緻熱溶血。應注意為患者保暖，特别是接受輸血的肢體。

2、減少抗體生成的治療

利妥昔單抗可以單獨使用，也可以聯合其他藥物。我們通常會權衡毒性反應和疾病嚴重程度造成的其他負擔，再個體化決定是否加用第2種藥物。利妥昔單抗 苯達莫司汀治療的緩解率高，經常能完全緩解，且療效持續數年。但聯合治療的毒性可能大于利妥昔單抗單藥治療，從而限制了在虛弱患者中的應用。利妥昔單抗 氟達拉濱的毒性更大，應僅限于部分患者的三線治療。

利妥昔單抗 苯達莫司汀，鑒于觀察性研究顯示利妥昔單抗 苯達莫司汀治療有較高且持久的緩解率，我們對于慢性原發性CAD患者通常首選該聯合治療。第1日應用利妥昔單抗375mg/m2，第1-2日各應用1次苯達莫司汀90mg/m2，28日為一個周期，共4周期。如下文所述，我們通常給予4個周期的治療。

值得注意的是，苯達莫司汀 利妥昔單抗治療WM非常有效，WM是最常與CAD相關的淋巴系統惡性腫瘤之一。2例WM老年患者在多個療程的其他藥物治療CAD無效後，采用這種聯合方案得到有效治療。

結語：​冷凝集素病會誘發其他一系列疾病。年輕患者更可能存在基礎感染或自身免疫性疾病，而老年人(如60歲以上)則更可能伴有淋巴系統(B細胞或漿細胞)惡性腫瘤，例如非霍奇金淋巴瘤或WM。也有相當多的患者雖有單克隆冷凝集素，但沒有淋巴瘤。

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