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含有sp²雜化碳原子的烴類化合物，可以根據是否有環、是否帶有支鍊而分為四大類（圖1），而樹枝烯（Dendralenes）就是其中一種。顧名思義，樹枝烯看起來像是樹枝，沒有環且帶有分叉的支鍊。樹枝烯是一種有用的合成砌塊，在多種複雜結構的步驟經濟性全合成中起到了關鍵作用。例如，Shenvi教授使用樹枝烯合成子簡潔高效、立體可控地合成異氰萜類天然産物Kalihinol C（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 3647, 點擊閱讀詳細）。究其原因，樹枝烯在合成中能夠以一種相互關聯（即二烯-傳遞）的方式進行連續環加成，有助于快速構建複雜結構。随着樹枝烯的潛力得到了越來越廣泛的認識，化學家們報道了許多關于樹枝烯的合成方法。目前已能在數百毫克至數十克的規模上合成[3]樹枝烯至[12]樹枝烯（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 1022）。然而，這些方法仍然具有局限性，隻能合成有限的一些結構，此外，樹枝烯的立體選擇性制備也幾乎沒有見諸報道。

圖1. 樹枝烯的合成價值。圖片來源：Chem. Sci.

近日，澳大利亞國立大學Michael S. Sherburn教授課題組報道了一種直接合成樹枝烯的方法，該方法可以兼容多種取代基類型，允許有更多數目的取代基，并實現了樹枝烯的立體選擇性合成，而且步驟也比現有方法短。使用這一新方法，作者從商業可得的醛通過Ramirez二溴亞甲基化和Negishi交叉偶聯，以兩到三步合成了含有最常見取代基（烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基）的樹枝烯類化合物。相關論文發表于Chemical Science。

圖2. [3]樹枝烯的普适性合成。圖片來源：Chem. Sci.

在本文工作發表之前，還沒有一種已報道的樹枝烯合成方法涉及内部取代體系的非對映選擇性合成。這是一個極具挑戰性的待解決問題，因為它需要立體選擇性地制備一個三取代C=C鍵，其中兩個非等效（但非常相似）的烯基取代基要附着在同一個碳上。本文作者提供了一種普适性的解決方案，可以從同一1,1-二溴烯前體中選擇性地獲得内部取代樹枝烯的E-和Z-非對映異構體。

本文報道的第一類[3]樹枝烯，取代基相對中心C=C鍵缺乏立體選擇性(stereogenicity)。因此，1,1-二溴烯1與未取代和取代的烯基溴化鋅發生兩次Negishi C(sp²)-C(sp²)偶聯，得到樹枝烯産物2，其中兩種新引入的烯基取代基都是相同的。圖3描述了13種不同的1,1-二溴烯1和4種不同的烯基親核試劑之間的兩次交叉偶聯的23個例子，說明了這一關鍵策略的普适性。

圖3. [3]樹枝烯2a-w的合成。圖片來源：Chem. Sci.

乙烯基鋅化溴及其烷基和芳基取代同系物的兩次Negishi交叉偶聯反應良好，能得到單取代到五取代[3]樹枝烯2a-w，并在樹枝烯骨架上的所有可能位置進行取代。在[3]樹枝烯的中心亞甲基位置處結合的取代基包括無環和環狀一級和二級烷基、具有不同電性的碳環和雜環芳香基，以及烯基和炔基等。雖然幾種（預）催化劑都是有效的，但[PdCl₂(dppf)]對兩次交叉偶聯效果最佳。

為了實現樹枝烯的非對映選擇性合成，作者設想1,1-二溴烯1與不同烯基鋅試劑的連續交叉偶聯反應。醛衍生的1,1-二溴烯與烯基親核試劑發生化學和區域選擇性的單交叉偶聯，烯基親核試劑取代了位于碳取代基反式的溴（1→3）。[Pd(PPh₃)₄]是1,1-二溴烯(1→3)反式選擇性單偶聯反應中最佳催化劑，在每種情況下，隻檢測到(1Z)-2-溴-1,3-二烯非對映體。對于每種底物都需要對反應（例如偶聯物的化學計量比、溫度）進行微調，才能得到最佳的結果。

圖4. [3]樹枝烯4a-l的立體選擇性合成。圖片來源：Chem. Sci.

Negishi課題組報道以[(t-Bu₃P)₂Pd]為催化劑，(1Z)-2-溴-1,3-二烯3與甲基、乙基、正丁基或苯基溴化鋅的交叉偶聯，在最初攜帶溴的sp²-C上構型保持（Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2259）。本文作者發現，同一配體還可實現Pd(0)-催化的(1Z)-2-溴-1,3-二烯與烯基親核試劑的立體保留交叉偶聯，從而使首次立體選擇性合成樹枝烯成為可能。與Negishi課題組使用帶有非烯烴親核試劑的結果一緻，作者發現在Pd(0)/t-Bu₃P催化的(1Z)-2-溴-1,3-二烯立體保持偶聯反應中，烯基溴化鋅的選擇範圍比較廣泛，有一定的普适性。然而，與Negishi的發現不一緻的是烷基取代體系的偶聯（3→4，R=烷基），通常在第二次偶聯中得到E-和Z-異構體的混合物。幸運的是，這些底物在[PdCl₂(dppf)]為預催化劑的交叉偶聯中反應良好，并進行了立體化學翻轉（圖5）。

圖5. [3]樹枝烯4k、4m、4n的立體選擇性合成。圖片來源：Chem. Sci.

總體而言，Pd(0)/t-Bu₃P催化的立體交叉偶聯順序相比于[PdCl₂(dppf)]預催化劑的立體翻轉路徑的底物普适性範圍更廣。圖4給出19個[3]樹枝烯的立體偶聯合成，圖5所示則為6個立體翻轉偶聯。操作上，每對非對映體都是通過一對互補反應順序（如1→3→4）合成的，其中兩個非等效烯基溴化鋅的加料順序是相反的。如圖6所示，通過連續添加兩對催化劑和試劑，可以在同一反應瓶中實現這兩次偶合。因此，先前未解決的立體選擇性樹枝烯合成問題，可簡化為以下任務：(1) 選擇所需是立體保持還是立體翻轉路徑；(2) 與兩種不同的烯基鋅試劑進行兩次交叉偶聯。

圖6. 一鍋法合成E-和Z-樹枝烯。圖片來源：Chem. Sci.

如前所述，樹枝烯最重要的特征是它們參與二烯傳遞Diels-Alder（DTDA）反應。本文工作大大擴展了DTDA的範圍，如圖7所示，[3]樹枝烯的幾何異構體給出了兩次環加成物的不同結構異構體。非對映異構體[3]-樹枝烯4a-Z和4a-E與N-甲基馬來酰亞胺（NMM，5）反應中，底物4a-Z得到二烯6，并原位與第二個NMM分子反應，得到1-甲基-Δ¹⁽⁹⁾-Octalin 7作為主要産物。衍生自樹枝烯4a-E的二烯8在高壓條件下與第二個NMM環加成，形成具有角甲基取代基的10-甲基-Δ¹⁽⁹⁾-Octalin 9。Octalin和Decalin環系是天然産物和藥物中極其常見的結構骨架。

圖7. [3]樹枝烯的DTDA反應。圖片來源：Chem. Sci.

圖3、4、5中所示的48個樹枝烯說明了該方法用于多取代[3]樹枝烯合成的普适性。圖8表明，通過簡單地将2-(1,3-丁二烯基)溴化鋅作為偶聯配偶體，同樣的方法可以立體控制合成取代的[4]樹枝烯10a-Z。

圖8. [4]樹枝烯的首次合成及兩次6π電環化反應。圖片來源：Chem. Sci.

總結

澳大利亞國立大學Michael S. Sherburn教授課題組報道了取代樹枝烯的普适性合成。合成了含1-5個烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代的[3]樹枝烯類化合物。在[3]樹枝烯骨架上實現了在所有可能的位置上的取代。以前尚未解決的非對映選擇性合成内取代體系的問題已經得到解決。該方法也适用于[4]樹枝烯。本文的研究結果與最近報道的制備未取代的高[n]樹枝烯（n=5-12）的策略相結合，将可以簡潔地合成任何可能的樹枝狀結構，并在步驟經濟性全合成具有重要應用價值。

A General Synthesis of Dendralenes

Josemon George, Jas S. Ward, Michael S. Sherburn

Chem. Sci., 2019. DOI: 10.1039/C9SC03976G

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