引言

在上海市中西醫臨床協作試點建設項目（ZY(2018-2020)-FWTX-1003）的支持下，上海市瑞金醫院呼吸與危重症醫學科瞿介明教授、周敏教授團隊以及上海市香山中醫醫院劉嬿溥、吳強、吳家良教授團隊合作，關于可溶性免疫相關蛋白作為淋巴管平滑肌瘤病（LAM）診斷和進展的新候選血清生物标志物的研究于2022年3月被Frontiers in immunology雜志（IF=7.549）接收，瑞金醫院博士生劉雪菲為該文第一作者，瑞金醫院博士生徐燕萍為該文共同第一作者。

該論文的題目是Soluble Immune-Related Proteins as New Candidate Serum Biomarkers for the Diagnosis and Progression of Lymphangioleiomyomatosis，研究發現血清LAG-3不僅比VEGF-D有更好的診斷LAM的價值，而且在VEGF-D未升高的患者與健康人群之間也有顯著差異；血清IL-18與疾病嚴重程度相關。血清PD-1表達與患者是否合并氣胸和/或乳糜胸有關。研究結合血清免疫生物标志物，提出了一種新的疾病診斷流程圖，為LAM的診斷和判斷疾病嚴重程度提供了有力工具。該文章瑞金醫院博士生劉雪菲為第一作者，瑞金醫院博士生徐燕萍并列第一作者；瞿介明教授、周敏教授、張恒輝教授為共同通訊作者。

研究背景介紹

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一種罕見的進行性囊性肺病，多累及育齡期婦女。LAM的特征是肺部非典型平滑肌樣細胞(LAM細胞)過度增殖和肺實質囊性破壞。患者可表現為呼吸困難、反複氣胸和乳糜胸，合并腎血管平滑肌脂肪瘤和腹部淋巴管平滑肌脂肪瘤。雖然胸部高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)仍是LAM的首選診斷方法，但LAM易與其他有肺部薄壁囊腫表現的疾病相混淆。近年來，許多研究發現血清VEGF-D可作為LAM診斷和疾病活動性的無創生物标志物。然而，仍有部分LAM患者确診時VEGF-D不升高。因此，對LAM血清免疫因子的大規模探索對篩選LAM的診斷性生物标志物和發現新的免疫治療靶點具有重要的意義。

主要研究内容

本研究采用含有59種血清免疫因子的panel進行Luminex液相芯片檢測，分析了67個LAM患者和49個正常人的外周血清中59種血清免疫因子的差異，篩選最佳的診斷性生物标志物，同時将血清免疫因子水平與患者的臨床資料進行相關性分析，明确與LAM疾病嚴重程度及合并症相關的因子，在此基礎上提出了一種新的疾病診斷流程圖，為LAM的診斷和判斷疾病嚴重程度提供了有力工具。

重要研究成果

1、 LAM組和健康人組的血清59種免疫因子的比較分析

研究發現22種LAM組和健康人組差異表達的血清免疫細胞因子，包括高表達的VEGF-D、IDO、CD80、BDNF、EGF、IL-1β、RANTES、GRO-α、PDGF-BB，低表達的LAG-3、IL-18、PD-1、IL-31、TNF-β、IL-22、IL-21、IL- 1α、CD27、CD28、CD137、MIP-1α、MCP-1（圖1A，圖1B）。通過計算每個分類中免疫因子的加權平均表達水平發現LAM患者生長因子類水平較健康人增高，共刺激分子類水平降低(圖1C)。

圖1：LAM患者與健康對照組血清免疫因子的比較。

2、 LAM潛在預測生物标志物的識别

通過繪制其餘58種血清免疫細胞因子和VEGF-D比較的ROC曲線，我們發現LAG-3，IL-22，EGF，PDGF-BB，MCP-1，PD-1，IL-18，CD137的曲線下面積（AUC）大于等于VEGF-D，其中LAG-3的預測效果明顯優于VEGF-D (p = 0.026)（圖2A）。在VEGF-D低于臨床診斷值（＜800pg/ml）的17名LAM患者中，LAG-3和MCP-1的預測效果優于VEGF-D（圖2B，圖2C）。

圖2：潛在的LAM預測生物标志物的識别。

3、 血清免疫因子與臨床嚴重程度的關系

将LAM組和健康人組差異表達的21種因子（LAM組TNF-β未檢測到）與反應疾病嚴重程度的指标進行關聯分析，發現IL-18與六分鐘步行試驗（6MWT）距離、 DLCO-SB及FEV1/FVC正相關，與聖喬治呼吸問卷（SGRQ）評分、肺動脈收縮壓（PASP）負相關（圖3A）。通過最佳截斷值（45.005 pg/ml）将患者分為IL-18低表達組和IL-18高表達組，發現IL-18低表達組的DLCO-SB及FEV1/FVC明顯低于高表達組（圖3B，圖3C）。

圖3：59份LAM血清标本中差異表達的蛋白濃度和臨床指标的相關性。

4、 LAM患者亞組分析

本研究将LAM患者是否合并氣胸和/或乳糜胸分為2個亞組，發現血清PD-1在無合并症的LAM患者中表達明顯低于有合并症的患者（圖4）。

圖4：是否合并氣胸和/或乳糜胸的LAM患者亞組分析。

5、 結合血清免疫因子的LAM潛在診斷流程圖

結合美國胸科學會/日本呼吸學會的指南，本研究根據結果建立了LAM診斷流程圖（圖5）。為LAM的診斷和判斷疾病嚴重程度提供了有力工具。

圖5：結合血清免疫因子的LAM潛在診斷流程圖。

英文題目：Soluble Immune-Related Proteins as New Candidate Serum Biomarkers for the Diagnosis and Progression of Lymphangioleiomyomatosis

中文題目：可溶性免疫相關蛋白作為淋巴管平滑肌瘤病診斷和進展的新的候選血清生物标志物

期刊名稱：Frontiers in Immunology；年卷頁碼：2022.13:844914

第一作者：劉雪菲（瑞金醫院呼吸與危重症醫學科博士研究生），徐燕萍（瑞金醫院呼吸與危重症醫學科博士研究生），武雪瑩（北京世紀壇醫院博士）

通訊作者：瞿介明（瑞金醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師），周敏（瑞金醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師），張恒輝（北京世紀壇醫院教授）

專家介紹

瞿介明

主任醫師，教授，博士生導師，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科，中華醫學會呼吸分會主任委員，中國醫師協會呼吸醫師分會副會長，上海市醫師協會呼吸内科醫師分會會長，上海市醫學會呼吸病學專科分會第十屆主任委員；研究方向：肺部感染和疑難危重症。

周敏

主任醫師，教授，博士生導師，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科科副主任，中華醫學會呼吸病分會工作秘書、呼吸治療學組副組長，中國醫師協會呼吸分會慢阻肺委員會委員、政策委員會副主委，上海醫學會呼吸病分會委員和慢阻肺學組副組長，上海女醫師協會肺部腫瘤專委會副主任委員；研究方向：慢性阻塞性肺病，肺部感染等疾病。

劉雪菲

博士研究生，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科，周敏教授博士生；研究方向：慢性阻塞性肺病和淋巴管平滑肌瘤病。

徐燕萍

博士研究生，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科，瞿介明教授博士生；研究方向：肺部感染和淋巴管平滑肌瘤病。

本文完

排版：Jerry

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