趙高不僅是陰謀家，也是野心家。從唆使胡亥奪位的那一天起，他就開始控制了這位玩樂皇帝。當他因唆使秦二世大肆殺戮、自己任郎中令也殺人甚多、引起朝内外的普遍怨恨的時候，為了避免大臣朝奏時的指責和進一步控制國柄，他對二世說：“天子之所以高貴，就是因為隻許群臣聞聲，不準他們見面，故号稱為‘朕’。

況且陛下還很年輕，未必精通全部政務，現今坐在朝廷上會見群臣，一旦某事處理不妥，就在大臣面前暴露了短處，這不是向天下人顯示自己神明的辦法。如果陛下取消朝會，深居禁中，由我和個别精通政務的侍臣協助陛下處理，那麼大臣們就不敢欺騙陛下，凡事均可處理恰當，天下臣民就會都稱陛下是聖明君主了。

趙高的用意非常明顯，但糊塗的二世深以為然，他取消朝會制度，日居深宮之中，群臣奏事皆由趙高代行處理。

李斯死後，秦二世拜趙高為丞相，事無大小都由趙高決定，趙高成了實際的獨裁者。二世三年（前207）八月，他想踢開二世自己做皇帝，又擔心群臣不擁護，就導演了一場“指鹿為馬”的鬧劇，來檢驗群臣的态度。

趙高趁群臣朝會之機，把一隻鹿牽來獻給二世，聲稱是一匹馬。二世大笑，說：“丞相真會開玩笑，這不是鹿嗎？你卻指鹿為馬。”他問群臣左右，左右懾于趙高的淫威，大都附和趙高說是馬，有的沉默不語，隻有少數人說是鹿。

事後，凡是說鹿的人都被趙高殺害。從此群臣更加畏懼趙高。

趙高指鹿為馬一事使二世誤以為自己得了迷惑病，召來太蔔算封，太蔔胡說二世指鹿為馬的迷惑病是由祭祀時齋戒不明引起。于是二世便到上林苑中齋戒。名為齋戒，照常貪歡，一天他在上林苑中遊玩弋獵，見一個人誤入苑中行走，就親自搭箭開弓，當場将他射死。

趙高知道這事後，讓女婿鹹陽令閻樂上奏二世，說不知是誰殺了人，把屍體移入了上林苑中，然後乘機對二世說天子無故殺死沒罪的人是上帝所禁止的，連鬼神也不容忍，必定會降下災殃，建議他到遠處的行宮去躲避一下。二世毫不猶豫地就住進了望夷宮。

此時，秦帝國國内的形勢已經急轉直下。陳勝的大軍進逼鹹陽，終使秦二世得知形勢的嚴峻，遂采用少府章邯的對策，命其為統帥，率骊山刑徒出戰迎敵。骊山刑徒常年吃苦，獲赦以後，作戰勇敢，加之兵器鋒利，裝備精良，所以刑徒軍成了一支戰鬥力最強的秦朝主力隊伍。

章邯很快就擊潰了入關的農民隊伍，并出關東進鎮壓各部。二世又派長史司馬欣等人率兵增援，章邯如虎添翼，先後在陣郡（今河南淮陽）打破陳勝部，在定陶（今屬山東）戰勝項梁部，在臨濟（在河南封丘東）消滅魏咎部，然後北渡黃河擊趙、把趙歇包圍在巨鹿（今河北平鄉西南）城中。二世三年（前207）年初，各支反秦武裝向巨鹿彙集，為趙解圍。從而形成了與秦軍主力決戰的形勢。

這年夏天，項羽破釜沉舟，率領兇猛要悍的楚軍前來決戰，章邯措手不及，連連失利。章邯派司馬欣到鹹陽請求援兵，趙高拒絕接見，不發一兵一卒。章邯在戰場失利和朝廷不信任的雙重壓力下，率秦軍投降項羽。于是，關東各路反秦武裝紛紛向西而來。

章邯的投降對二世是一個沉重的打擊。移居望夷宮後，他終日悶悶不樂。想到趙高經常說：“關東群盜成不了事”，現在卻形成了天下背叛的混亂局面，不由地對趙高埋怨起來，于是便派使者去責問趙高。趙高本打算篡奪帝位，經二世這一責問，決定立即動手。

就在二世移居望夷宮的第三天，趙高布置掌管宮廷警衛的郎中令弟弟趙成為内應，女婿鹹陽令閻樂組織吏卒，詐稱追捕盜賊，徑闖望夷宮殿門，采取突然襲擊的手段進行逼宮。閻樂率領一千多吏卒奔至殿門，揮刀殺死衛士，帶吏卒沖入殿中，到處射箭，見人就殺。趙成和閻樂直逼二世，向他的座位上發箭。二世吼召左右，左右多已四散而逃，其餘惶恐失态，無人敢出來格鬥。

閻樂執刃逼近二世說：“你橫暴兇殘，國人痛憤，何去何從你自己拿個主意吧。”

二世要求見一下丞相趙高。

閻樂說：“不行！”

二世表示願意讓出帝位，得到一郡為王。

閻樂搖頭拒絕。

二世說：“那就當一個萬戶侯吧。”

閻樂仍然沒有允許。

二世目光哀憐，絕望地乞求說：“我願意和妻子去當平民百姓，這總可以了吧？”

閻樂冷笑一聲，說：“我奉丞相命令來殺你，你說的再多也是白費唇舌。”說完，揮動吏卒逼向二世。此時，這位昏庸的皇帝才明白，把他逼到這步境地的人，正是他的寵臣。二世求生無路，悔恨莫及，隻好拔劍自盡。

秦二世皇帝在位3年，終年23歲。死後照平民百姓（黔首）的身份和禮節葬于杜南（今陝西長安西南）的宜春苑中，沒有廟号和益号。

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