自1929年青黴素被發現以來，細菌性疾病的治療進入了抗生素時代。而在農業生産上，現代農業得以不斷提高單位産量，得以養活現在的70億人口，抗生素類藥物的使用功不可沒。可以說，抗生素在醫學上的應用，讓人們可以更加健康地活得更久，而抗生素在農業生産上的應用，則讓這些更多的活得更久的人，能夠吃飽肚子。

以水産養殖為例，生産過程中伴随出現的各種細菌性腸炎、細菌性敗血症、鍊球菌病等，幾乎遍布所有的養殖品類，而在這所有的品種的養殖中，這些疾病的治療，都幾乎隻能依賴于抗生素。

磺胺化學式

在衆多抗生素中，磺胺類對大多數革蘭氏陽性菌和陰性菌引發的疾病都能起到較好的療效，因而被廣泛地應用到養殖類的生産中。磺胺類藥物也許是水産養殖中用量最大的一類抗生素。

有研究表明：在我國地表水能檢測出的抗生素中，磺胺類的殘留占比高居33%，位列第一位。——《中國地表水環境中藥物和個人護理品的研究進展》

而在實際應用中，我們卻經常發現磺胺類的藥物初次使用效果比較顯著，但多次使用後卻慢慢地失效了，這又是為什麼？

先來說說磺胺類藥物的作用原理。

磺胺類藥物的作用原理

病菌不能直接利用環境中的二氫葉酸，而是需要自身進行合成。在二氫葉酸合成酶的催化下，對氨基苯甲酸 二氫蝶啶 谷氨酸合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分。所以說，二氫葉酸的合成，對細菌的生長和繁殖至關重要。

而磺胺類藥物的作用，就是抑制細菌的二氫葉酸的合成。磺胺藥的化學結構與對氨基苯甲酸類似，能與對氨基苯甲酸競争二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，從而使病菌生長和繁殖受到抑制。

磺胺類藥物的抑菌作用是濃度導向性，磺胺需要達到一定的濃度，才能很好地起到抑制二氫葉酸生成的作用，因此，磺胺類藥物的初次用藥要保證足量使用。

而且磺胺類藥物隻能抑制細菌的生長和繁殖，對于已經繁殖出來的病菌是沒有殺滅作用的。體内的病菌最終需要配合别的滅菌型抗生素或者機體的免疫力才能予以殺滅，這點在用藥的時候需要有清醒的認知。

幾乎所有的耐藥性的産生，都是因為基因突變。

抗生素在殺菌的同時，其實也是一個篩選病菌的過程。在病菌不發生改變的情況下，理論上會被磺胺類抑制住，然後配合機體的免疫系統通通消滅掉。然而，在病菌多次接觸藥物後，由于病菌的數量基數大，有少部分在藥物的脅迫下發生了基因突變，這些突變的病菌能夠在磺胺的作用下也能保持正常生長和繁殖，而當這類病菌繁殖到一定的數量後，磺胺就會失效。這就是為什麼我們在養殖中，有時候在進行多次用藥之後，會發現藥物效果基本會變得很差，甚至完全喪失的原因。

通常來說，耐藥性與藥物超出底物的包膜區域有關系。而對于磺胺類藥物的耐藥病株而言，一般是由于二氫葉酸合酶的構造發生突變，阻礙了磺胺與二氫葉酸合酶的結合而導緻的。

磺胺藥物不能與二氫葉酸合成酶結合，就無法和對氨基苯甲酸産生競争，也就沒法阻止二氫葉酸的正常合成。于是，病菌就能正常地生成核酸前體物，正常進行生長繁殖流程。

羅非魚是我國南方地區的重要淡水水産養殖品種之一，從産量的角度上說能在大宗淡水品種中排進前五。而羅非魚最常見的病害莫過于夏季的鍊球菌病，一旦水溫高于30℃的時候，羅非魚的鍊球菌病就會進入高發期。而磺胺類藥物，則是鍊球菌病最有效的治療藥物。

在高溫的6月、7月、8月和9月，羅非魚的鍊球菌病會頻發，如果不能有效地處理，會導緻爆發性的大量死魚，單個魚塘的死亡率超過30%，為養殖戶帶來較大的損失。

養殖戶死魚損失嚴重

據統計，２００８ 年後，中國羅非魚鍊球菌病９０％以上是由無乳鍊球菌引起的。

而無乳鍊球菌有個特點，就是其被巨噬細胞吞噬後，有部分可以存活下來，并在巨噬細胞内生長和繁殖。随着巨噬細胞在機體内活動的過程中，再次釋放，擴散和感染其他組織，導緻機體病變甚至死亡。

這就是為什麼我們在治療羅非魚的鍊球菌病的時候，會覺得疾病比較容易複發的原因。當病菌在機體内大量繁殖感染機體的時候，磺胺類藥物會抑制住其生長和繁殖，然後免疫系統就會清除這些存活着的病菌。然而，有部分被吞噬的鍊球菌并沒有完全被消滅，而是在巨噬細胞體内躲了起來，休養生息。然後等到繁殖到一定程度後被釋放，再次感染機體。于是又進入一次發病的循環。而在這循環中，由于鍊球菌多次接觸磺胺類藥物，最終會導緻有部分耐藥的突變發生，而當這種耐藥菌株生長繁殖起來後，磺胺就失效了。

在羅非魚的實際養殖中，高溫期鍊球菌的發病差不多是10天發一次，而磺胺類的藥物基本用個3-4次，就會基本失效，也就是說，如果單純依賴磺胺類藥物，隻能在一個半月左右的時間裡保平安。

為了應對這種耐藥性的發生，可以用中藥 益生菌預防，青黴素 磺胺類交替治療的方式來進行病害的防治。

簡單地說，就是就是在沒有發病的時候，定期交替使用三黃散類的中藥和乳酸菌來進行拌料來預防病害的發生，但三黃散和乳酸菌不能同時使用，需要交錯開，不然乳酸菌會被三黃散給殺滅掉。這種預防方案，可以拉長鍊球菌病的發病周期，起碼可以使得停藥時間增加1.5-2倍，甚至在32℃水溫下，可以做到替代抗生素的使用。

而在發病後，在必須得使用抗生素的情況下，可以采取交替使用青黴素和磺胺類藥物的方式來治療。具體來說，就是用兩次磺胺類藥物之後，就改用兩次青黴素，如此類推，這樣能有效降低耐藥菌株的存活空間。

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