引言

這是一例結外NK/T細胞淋巴瘤的病例，鼻型（Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type）屬于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見類型，約占NHL的2%-10%，其惡性細胞大部分來源于成熟的NK細胞，少部分來源于NK樣T細胞，因此稱之為NK/T細胞淋巴瘤。

該患者表現為持續反複的咳嗽、咳痰和發熱症狀，但就醫過程輾轉而始終未能抓到這個「真兇」，原因究竟在哪？檢測不對？判斷不對？思路不對？實際上，這樣的案例對呼吸科醫生的臨床思維能力是一種考驗。在該案例診療過程中，詳細采集病史和查體，從既往檢查中排除不成立的診斷，形成正确清晰的診療思路，是我們臨床工作中需要努力的方向。該患者病史較長，多家醫院治療效果不佳，如何從紛繁複雜的既往病史中抽絲剝繭，分析反複發熱伴胸腔積液的病因？應繼續完善哪些檢查？哪些檢查對臨床診斷具有重要意義？一些經驗與同道分享。

患者反複發熱伴胸腔積液，胸部CT平掃 增強CT提示縱隔淋巴結腫大，胸水脫落細胞未找到腫瘤細胞，EBUS檢查也未找到腫瘤依據

患者是一名57歲的女性，職業會計。主訴為「反複咳嗽、咳痰伴發熱1月餘」于2021年2月24日被我科收治。患者自2021年1月初一次受涼後就出現咳嗽症狀，咳少許白痰，易咳出，自覺夜間發熱，未測體溫。患者就診于當地醫院，予口服感冒藥2周（具體不詳）後，咳嗽、咳痰症狀稍有減輕。

圖1：2021年1月20日患者的胸部CT平掃（外院）

2021年1月20日，患者再次出現體溫升高，伴畏寒、寒戰，就診于當地A醫院，測體溫38℃，血常規示：白細胞 7.81×109/L、CRP 20.49mg/L、N% 81.6%；胸部CT示：肺部感染，右側胸腔積液，予「左氧氟沙星片、頭孢丙烯片」口服抗感染，對乙酰氨基酚片退熱治療。緊接着2021年1月21日，患者又轉診到當地B醫院住院治療。胸水B超示：「右側胸腔積液，最大前後徑47mm」，予行胸腔置管引流術。胸水常規：李凡他試驗陽性，有核細胞分類總數100%，單核細胞88%；胸水生化：LDH 420U/L、糖 7.12mmol/L、總蛋白 57.9g/L、ADA 43.78U/L；胸水NGS陰性；胸水脫落細胞：見淋巴細胞、間皮細胞，未見異型細胞；T-SPOT陰性。

圖2：2021年1月29日患者的胸部CT平掃 增強CT（外院）

2021年1月29日，行胸部增強CT示：1.右肺炎症，左下肺少許慢性炎症；2.右側胸膜增厚、粘連，右側胸膜包裹性積液；氣管前間隙、隆突下及右肺門腫大淋巴結，右中間支氣管壁增厚，惡性病變不除外，建議氣管鏡檢查。予「莫西沙星聯合他唑仙抗感染，氨溴索化痰」等治療，建議轉至上級醫院行支氣管鏡明确診斷。

2021年2月2日，患者又轉診至當地C醫院。2021年2月3日查血提示CRP>15.36mg/L；腫瘤标記物示：鐵蛋白 343.42ng/ml、糖類抗原CA125 175.8U/ml，其餘均正常；胸水常規：黏蛋白試驗陽性，嗜酸性粒細胞 0.0%，組織細胞 3%，間皮細胞太少，中性粒細胞 5%，紅細胞計數10×109/L，淋巴細胞 92%，有核細胞計數11424×106/L；胸水脫落細胞液基病理：淋巴組織增生，以淋巴細胞、組織細胞增生為主。自身免疫全套陰性。

2021年2月4日，行氣管鏡檢查，術中見：「隆突尖銳，各支氣管管腔通暢，未見新生物，右下葉後段予刷檢、灌洗」，行「超聲支氣管鏡示：S8\S10淋巴結異常低回聲信号，在超聲引導下實時行Olympus 21G穿刺針穿刺S8，組織條塊送檢病理」，「纖支鏡刷片示：未見異型細胞；ES8沖洗液基示：未見異型細胞；BALF示：未見異型細胞」。考慮結核性胸膜炎可能性大。

2021年2月8日，患者又轉至當地D醫院繼續治療。血液檢查提示：ESR 43mm/h；血、痰結核抗體、痰X-pert、T-SPOT、胸水結核杆菌DNA均未見明顯異常；血常規示：WBC 8.3×109/L、N 6.35×109/L、CRP 30.3mg/L；PCT<0.02ng/ml；胸水常規：李凡他試驗（ ），細胞計數 8.791×109/L，單核細胞 97%，多核細胞 3%；胸水生化：總蛋白 42.0g/L，LDH 600U/L，ADA 48U/L，G 3.84mmol/L；痰找抗酸杆菌陰性；痰普通培養：流感嗜血杆菌（4 ）。

圖3：2021年2月20日患者的胸部CT平掃（外院）

2021年2月10日開始，予HREZ診斷性抗結核治療，輔以強的松口服抗炎及保肝護胃補鉀等對症治療。2021年2月15日，患者又開始出現反複的發熱。2021年2月20日，複查胸部CT及2月22日複查胸腔超聲示：胸腔積液較前增多；2月23日再次行右側胸腔穿刺置管術引流胸水，為淡黃色渾濁胸水。期間患者仍有反複發熱，偶有夜間盜汗。

既往史及個人史：

患者有小兒麻痹症病史，否認高血壓病史，否認糖尿病史，否認冠心病史，否認結核、肝炎等傳染病史，否認外傷史，10年前因膽囊結石行腹腔鏡下膽囊切除術，否認輸血史，否認食物及藥物過敏史。婚育史：1-0-0-1，1子體健。否認家族遺傳病史。

體格檢查：

T 36.5℃ P 106次/分 R 20次/分 BP 126/78mmHg；一般情況尚可，步入病房；淺表淋巴結未觸及腫大；右側背部胸腔置管在位，雙肺叩診清音，右下肺呼吸音低，餘呼吸音粗，兩側語顫音相等；未聞及幹濕性啰音；心腹查體未及明顯陽性體征。

初步診斷：

1. 右側胸腔積液待查：結核滲出性胸膜炎？癌性胸水？肺炎旁胸腔積液？

2. 膽囊切除術後

為什麼患者在外院行診斷性抗結核聯合激素治療，仍有反複發熱？她究竟是什麼病？進一步需要哪些檢查？這是我們需要思考的問題。

患者病史較長，反複發熱伴胸腔積液，為單側滲出性胸水，應從感染性和非感染性疾病進行分析？還該完善哪些檢查？

根據患者外院的病史和輔助檢查，能否判定患者發熱伴胸腔積液的原因？我們還應完善哪些檢查？根據患者的臨床表現，目前的診斷方向在哪？圍繞這些引申出來的問題作進一步分析，團隊認為，該患者病史較長，反複發熱伴胸腔積液，為單側滲出性胸水，應該從感染性和非感染性疾病進行分析：

1、感染性疾病：肺炎旁胸腔積液、結核性滲出性胸腔積液均不支持，抗細菌和抗結核治療效果不佳，需考慮特殊病原菌感染、寄生蟲或者病毒等疾病，建議進一步行病毒抗體全套、外周血NGS、胸腔鏡檢查排除。

2、非感染疾病：雖然外院EBUS和胸水脫落細胞未找到腫瘤證據，但患者反複發熱，呈消耗狀态，需考慮惡性胸水，如肺癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤可能，還要考慮自身免疫疾病等，建議完善自身免疫治療、胸腔鏡檢查、全身PET-CT檢查明确。

患者入院後完善了下列檢查：

圖4：2021年2月25日患者的内科胸腔鏡檢查：壁層胸膜和膈肌上可見結節狀突起伴黑色色素沉着，予以活檢。

2021年2月25日檢查如下：

心電圖：窦性心動過速 QRS電軸右偏 T波改變。

腹部超聲：肝内鈣化竈，其餘未見異常。

心髒超聲：1.房水平分流，卵圓孔未閉可能；2.左室舒張功能減退，收縮功能正常；3.心髒各房室大小正常。

胸水常規：外觀 黃色渾濁,李凡特試驗(極弱陽性)白細胞計數 8874×106/L，紅細胞計數 15000×106/L，中性分葉核 4%，淋巴細胞 88%。

胸水生化：總蛋白 49.4g/L，乳酸脫氫酶 670U/L，腺苷脫氨酶 50U/L。

胸水腫标：CYFRA 86.7ug/L，癌胚抗原 2.02ug/L，CA19-9 5.41U/ml，CA125 516.9U/ml，鱗狀細胞癌相關抗原 2.7ng/ml。

糞隐血：陽性；

血腫瘤标志物：神經特異烯醇酶 17.0ug/L、CYFRA211 4.86ug/L、AFP 0.77ug/L、CEA 1.81ug/L、CA19-9 7.76U/ml、CA125 126.6U/ml、鱗狀細胞癌相關抗原 0.5ng/ml；

結核抗體：陰性；

内毒素、G試驗：陰性；

PCT：陰性。

期間收到2021年2月24日BNP結果：101pg/ml。

2021年3月1日-3月3日檢查如下：

T-SPOT（2021年3月1日）：陰性；

自身免疫性抗體（2021年3月2日）：陰性；

病毒抗體（2021年3月3日）：抗EBV-IgG（ ）、抗EBV-IgM（-）、抗巨細胞病毒IgM （-）、抗巨細胞病毒IgG（ ），其餘病毒均陰性。

圖5：患者入院後最高體溫曲線

圖6：患者入院後WBC變化（×109/L）

圖7：患者入院後CRP變化（mg/L）

圖8：患者入院後血沉變化（mm/H）

圖9：2021年3月8日患者的胸部CT平掃

從2021年3月8日的胸部CT平掃圖可見：1.右肺病變，右側胸腔積液，惡性不除外，建議胸部CT平掃 增強檢查；2.左肺多發結節，建議随訪；3.縱隔及右側腋下多發淋巴結腫大；4.甲狀腺雙側葉密度不均，建議超聲檢查；5.雙側腎上腺增粗。

以下是患者入院後的治療：

2月25日至3月9日：繼續抗結核治療，具體方案為「異煙肼 0.3g QD 利福平0.45g QD 吡嗪酰胺0.5g TID 拜複樂0.4g QD 強的松20mg QD」,但患者體溫未見明顯下降。從3月5日後，加用更昔洛韋200mg 靜滴QD。但患者體溫仍未控制。從目前的情況看，似乎診斷陷入僵局？

全科讨論重點圍繞患者外院和入院後反複發熱，影像學進展，血沉和CRP持續升高幾個方面特點探究病因，加做哪些檢查是關鍵？

根據患者的上述情況團隊進行了全科室讨論，意見如下：

陳楊主治醫師意見：

該女性患者反複發熱伴胸腔積液，體溫反複升高，血沉、CRP持續上升，病程中無明顯畏寒、寒戰，感染性疾病中需重點鑒别結核性胸膜炎，但目前病原學無依據，抗結核治療無效，結核可能性較小。非感染性疾病中，需首先考慮淋巴瘤可能，下一步建議行内科胸腔鏡檢查及全身PET-CT檢查。

王湘芸副主任醫師意見：

患者為單側胸腔積液，多次檢查提示滲出液，需要考慮結核性滲出性胸膜炎、惡性胸腔積液、肺炎旁胸腔積液、自身免疫性疾病。結核性滲出性胸膜炎目前依據不足，T-SPOT陰性，胸腔鏡下無結核典型的滲出、粘連、多發病變的表現。患者外院和我科均進行了診斷性抗痨治療，但患者體溫無明顯改變，提示抗痨治療無效，結核可能性較小。外院行EBUS和胸水脫落細胞未見腫瘤細胞，相較于實體腫瘤，淋巴瘤可能性較大。外院抗感染治療無效，肺炎旁胸水可能性不大。外院CRP和血沉均明顯升高，但外院自身免疫指标為陰性，無關節疼痛、皮疹等表現，暫不考慮自身免疫性疾病。下一步建議行血液NGS檢測、等待内科胸腔鏡病理結果及全身PET-CT檢查進一步明确診斷。

石昭泉主任醫師意見：

該女性患者反複發熱伴胸腔積液，病程較長，胸部CT平掃提示髒層胸膜明顯增厚，呈釘突樣改變，胸膜病變較前進展，外院抗細菌感染和抗結核治療無效，不考慮感染性疾病。需要考慮非感染疾病，患者反複發熱，縱隔和腋下淋巴結增大，高度懷疑淋巴瘤，也需要和胸膜間皮瘤鑒别。已行内科胸腔鏡檢查，等待病理結果，建議全身PET-CT、骨穿檢查明确。

唐昊主任意見：

該患者反複發熱，抗痨治療無效，影像學提示單側胸腔積液伴肺内浸潤性病竈，同時多發淋巴結腫大，聯合激素治療後體溫正常5天後再次升高。需考慮以下疾病：1、淋巴瘤：患者有發熱、盜汗、縱隔和腋下淋巴結腫大，肺内病竈邊界清楚，淋巴瘤可能性較大，建議行外周血NGS檢查、M蛋白、胸部CT平掃 增強、全身PET-CT檢查，胸腔鏡檢查提示病竈較局限，活檢提示病變部位質地較軟，與結核彌漫性病變不相符，繼續等待病理結果，必要時行肺穿刺檢查明确。2、胸膜間皮瘤：患者無石棉接觸史等高危因素，肺内病竈和胸水進展較快，可能性較小，建議行胸腔鏡檢查明确。3、感染性疾病：目前可能性較小，建議行外周血NGS檢查等進一步排除。

于是，我們對該患者進行了進一步檢查，結果如下：

2021年3月8日，血NGS：人類疱疹病毒4型（EBV） 檢出序列數 8157，近平滑念珠菌檢出序列數6。

團隊對病例特點進行了總結：

1、中年女性，起病急，病程較長。

2、發熱伴咳嗽、咳痰起病，影像學提示右側斑片影伴胸腔積液，縱隔淋巴結腫大，抗細菌、抗結核、抗病毒、激素抗炎治療無效。入院後出現反複稽留高熱至39-40度，無明顯畏寒、寒戰、皮疹、關節痛等。

3、查體：急性面容，全身淺表淋巴結無腫大，無皮疹，右下葉呼吸音低，叩診濁音，呼吸音低。

4、輔助檢查：血沉、CRP持續升高，WBC正常，L下降，胸腔鏡提示壁層胸膜和膈肌散在結節，外院EBUS、自身免疫、PCT、T-SPOT、G試驗未見異常，血液NSG提示檢出EBV病毒和近平滑念珠菌。

進一步檢查及結果如下：

考慮到患者反複高熱，于2021年3月11日予甲強龍40mg靜推1/日，後患者體溫下降至37-38℃。同時進行了胸腔鏡活檢病理檢查。3月12日，行全身PET-CT檢查：右肺及右側胸膜多發病變，胸腔積液，伴縱隔、右肺門、右側腋窩、右側膈肌旁、腹膜後多發淋巴結腫大，惡性可能。患者3月11日的胸腔鏡活檢病理結果回報：(胸壁)非霍基金淋巴瘤，考慮結外NK/T細胞淋巴瘤（鼻型）。骨穿結果：骨髓有核細胞增生明顯，粒系增生明顯活躍，紅系增生尚活躍，淋巴系占6%,查見個别淋巴細胞形态欠佳，類圓形，胞漿深藍，核類圓，核漿比大，染色質較粗，查見隐約核仁，閱片見嗜血現象。

最終診斷為：結外NK/T細胞淋巴瘤。診斷明确後，患者轉入血液科進行下一步的治療。

由此，我們再回顧患者從最開始的反複發熱到輾轉多家醫院最終至我科診斷明确的全過程，思考總結如下：

1、結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type)屬于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見類型，約占NHL的2%-10%，其惡性細胞大部分來源于成熟的NK細胞，少部分來源于NK樣T細胞，因此稱之為NK/T細胞淋巴瘤。多數病例原發于鼻腔和咽喉部以上部位，少數病例原發于鼻外，如皮膚、胃腸道、肺等，極少數病例發病初期即表現為全身播散，而無明顯鼻腔受累。肺部受累可有咳嗽、咯血等。該腫瘤一個重要的臨床特點即容易發生噬血細胞綜合征，表現為發熱、肝脾腫大、血細胞減少、組織可見噬血細胞現象、肝功能異常、血乳酸脫氫酶升高、血清鐵蛋白升高等。多數病例存在EB病毒感染證據，且EBV陽性患者預後較差。該患者反複發熱伴胸水，抗感染治療無效，病毒抗體和外周血NGS均檢測到了EB病毒感染證據，但是抗病毒治療無效。一旦發現EB病毒感染，需要考慮淋巴瘤可能；

2、對于此類反複發熱伴胸腔積液、縱隔及腋下多部位淋巴結腫大的患者，需要考慮非感染疾病，如淋巴瘤、肺癌、胸膜間皮瘤等等，胸水脫落細胞和EBUS檢查有局限性，應及早行全身PET-CT、内科胸腔鏡等檢查明确診斷；

3、該患者T-SPOT陰性，血沉和CRP持續升高，外院抗結核聯合激素治療無效，影像學持續進展，需調整診療思路，進一步排查結核的依據，以及積極探尋非感染疾病的證據。

專家介紹

唐昊

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）呼吸與危重症醫學科主任，中華醫學會呼吸病學分會 9/10屆青委會委員，中國醫師協會呼吸醫師分會青年委員，上海市醫學會呼吸病學分會委員兼哮喘學組副組長，上海市醫學會變态反應分會委員，上海市醫師協會呼吸醫師分會委員，上海市優秀學術帶頭人，上海市曙光學者，上海市浦江人才，上海市青年科技啟明星，上海市衛生系統“新優青”，主持國家自然科學基金4項，第一作者/通訊作者發表SCI論文20餘篇，IF>10分3篇，累計影響因子95分。

石昭泉

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）呼吸與危重症醫學科主任醫師、教授，博士，美國Lovelace呼吸研究所博士後，研究生導師。主要研究方向：哮喘、COPD的基礎研究和臨床防治及肺癌介入治療。學術兼職：上海市醫學會呼吸專業委員會委員，上海市抗癌協會呼吸腫瘤内鏡專業委員會常委，上海市康複工程研究會呼吸康複專業委員會委員。國家自然科學基金、江蘇省、安徽省、蘇州市科技項目及獎項評審專家；上海市醫療事故鑒定專家組專家成員；上海市呼吸專業質控督查專家。

王湘芸

上海長征醫院（海軍軍醫大學第二附屬醫院）呼吸與危重症醫學科副主任醫師，上海醫師協會呼吸分會成員，主要研究方向：慢阻肺和肺癌。發表SCI文章3篇和國内論著7篇，主持并參與軍隊課題及上海市課題4項，參編著作4本。

本文完

采寫編輯：冬雪凝；責編：Jerry

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