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在重症肺炎的救治中，我們重視抗生素的臨床應用，但往往會忽視患者的免疫狀态，這是重症肺炎治療中面臨的問題之一。解立新教授結合親曆的臨床實例深刻為大家講述了重症肺炎的發病機制，并分析了感染與免疫失衡、免疫耗竭與感染耐受的關系。

以下是《呼吸界》小編整理的解立新教授的精彩演講，在此分享給大家！

案例1

患者為ICU住院的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者，肺部已經出現了纖維化改變，病毒性肺炎的發展迅速，且該患者已經出現了嚴重的免疫功能紊亂（圖1）。

圖 1

8月16日：患者住進ICU，患者的CD4和CD8的值低于正常值，有明顯的免疫抑制，同時，也出現了炎症高反應性的表現。

8月19日：CD4、CD8指标低于正常值的1/2。注射日達仙，劑量1.6mg/日。

8月26日：CD4、CD8指标基本達到正常值。日達仙作為免疫調節藥物，确實能夠促進細胞免疫的恢複。結果非常理想，日達仙并沒有把患者的炎症反應激活，免疫反應蛋白的指标逐漸下降，患者免疫逐漸增強，感染得到了有效的控制，而且沒有出現二次炎症風暴的打擊。

8月26日之後，日達仙劑量改成1.6mg/隔日，CD4、CD8指标迅速下降，至8月31日時，達到曆史最低。

8月29日-8月31日：複查患者胸部CT，出現了嚴重的縱膈氣腫（圖2）。

8月16日 患者胸部CT

8月31日 患者胸部CT

CD4正常值範圍：410-1590；CD8正常值範圍：190-1140；CRP正常值範圍：0-10

圖 2：患者1的胸部CT和CD4、CD8、CRP絕對數變化趨勢

免疫增強是否隻是假象？例如，使用粒細胞集落刺激因子(GCSF)來治療頑固性粒細胞的缺乏，一旦GCSF停止，白細胞明顯下降，是不是骨髓造血的枯竭。那麼，細胞免疫增強劑是否也存在類似的作用？這一結果提示我們該患者是否出現了免疫耗竭，單一的免疫增強是不是涸澤而漁？

案例2

患者為重症甲型H1N1流感（甲流）患者。

馬XX，男性，61歲，重症病毒性肺炎，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

2018年1月11日發病，1月24日氣管插管有創機械通氣，1月27日連續腎髒替代療法(CRRT)，1月29日體外膜肺氧合（ECMO）（圖3）。

圖 3

2月3日，患者出現了嚴重的細胞免疫抑制，CD4、CD8指标都非常低。皮下注射胸腺法新，劑量1.6mg 2次/日。

2月7日，CD8指标逐漸上升，CD4指标也在明顯改善，但是随後白介素6明顯上升，患者肺順應性明顯下降，肺實變進一步加重。

2月8日，患者也出現了嚴重的氣胸（圖4）。因此我們要反思是不是免疫增強導緻的炎症風暴。

（左）2018-2-5；（右）2018-2-8

圖 4：患者2的胸部CT和IL-6、CD4、CD8、活化CD4 細胞的變化趨勢

如何确定免疫增強劑給藥的時間點？免疫增強劑如何個體化給藥需要我們進行深入研究。

目前，糖皮質激素已經有4項大樣本的研究結果都支持糖皮質激素對ARDS有效，但是糖皮質激素和胸腺法新面臨共同的問題是：如何建立免疫量化評估體系，根據相關指标來指導免疫調節藥物的應用時機？這是最棘手的問題。

1、Sepsis-中國數據

2020年邱海波教授在《Crit Care Med》發表了一項中國重症監護（ICU）膿毒症的橫斷面調查研究（圖5）[1]。邱教授在研究中對中國綜合ICU患者的病因做了數據分析，其中，在ICU中呼吸系統疾病達到了37.6%（大于1/3），Sepsis病因中呼吸系統感染達68.1%（大于2/3）。這一研究結果表明，呼吸系統感染性疾病是ICU最常見的器官系統疾病，需要我們提高認識。

圖 5：中國ICU膿毒症流行病學：一項全國橫斷面調查

2、Sepsis——全球負擔

2020年《Lancet》對全球的Sepsis患者做了回顧性的總結：

2017年，全球Sepsis患者大約有4890萬人，死亡人數約1100萬人，病死率可達19.7%，病死率較高（圖6）[2]。

圖 6：全球疾病負擔研究分析

在Sepsis患者的感染疾病中排名第1位的是下呼吸道感染，因此，無論國内還是國外，下呼吸道感染都是Sepsis感染最主要的疾病之一[2]。

3、Sepsis——醫院負擔

2020年《Intensive Care Med》發表一篇文章，每1000名伴有髒器功能障礙的Sepsis患者，在醫院發病率為9.3（95% CI 7.3-11.9），在ICU中發病率為56.5（95% CI 35-90.2）。伴有髒器功能障礙膿毒症ICU患者的死亡率為52.3%（95%可信區間43.4-61.1%，範圍30.1-64.6%）（圖7）[3]。ICU的高負擔，迫切需要全球及地方感染預防和管理方面的改進，以減輕住院患者的高負擔。

圖 7：醫院和ICU中Sepsis的病死率

4、Sepsis——經濟負擔

重症肺炎作為最常見的感染性疾病，如何去治療，如何查找病因，如何研究其發病機制，如何早期診斷，如何選擇更好的治療方案，甚至如何用好ECMO等一系列的問題，都非常重要。

2020年《Crit Care Med》上發表的一組數據顯示，從2012-2018年，美國醫院Sepsis患者的經濟成本和醫療費用呈逐年上升趨勢（圖8）[4]，中國亦然，全球亦然。随着Sepsis發病率不斷上升，經濟負擔也不斷增加。

最簡單最關鍵的辦法就是：早期診斷，早期治療，早康複，早出ICU。

圖 8：醫院Sepsis方面的經濟成本

1、如何看待感染與免疫失衡？

很多專家認為感染和炎症反應紊亂不是免疫紊亂。炎症反應紊亂是免疫紊亂的表象，免疫紊亂是炎症反應紊亂的内型。從去年的新冠的疫情中，已經體會到了感染和免疫紊亂的直接關系。免疫功能紊亂是感染的根本原因之一。

自2016年重症感染和免疫紊亂提出以來，炎症風暴、炎症過度、免疫抑制、免疫耗竭和免疫失衡先後提出，但是相關研究尚處于起步階段（圖9）。目前還沒有标志性指标來區分它們。

2019年我們曾提出白介素6（IL-6）可能是炎症風暴的重要指标，但在臨床往往可以見到IL-6往往會高的一塌糊塗的，同時CD4低的一塌糊塗。那麼，這種情況到底是免疫過度還是免疫抑制？

圖 9

2、新冠感染中的免疫失衡

2020年中國總共做了至少12例新冠肺炎患者的屍檢，我參加了其中8例的讨論。屍檢新冠患者結果發現，所有髒器中，除了巨噬細胞，所有炎症細胞，包括中性粒細胞、NK細胞、淋巴細胞，基本都消耗殆盡，但是巨噬細胞大量存在。

2020年《Signal Transduct Target Ther》上發表了關于屍檢的文章，新冠導緻免疫病理改變，淋巴細胞下降是感染最常見的，淋巴細胞下降主要原因是免疫細胞消耗性所緻，炎症反應往往是幾種現象同時存在，過度的炎症反應伴随着CD4、CD8等淋巴細胞水平下降（圖10）[6]。這導緻臨床上出現奇葩的現象，一邊打糖皮質激素，另一邊打胸腺法新，「自己矛打自己盾」。所以說我們要深入探究這些問題。

圖 10

巨噬細胞分為組織源性細胞和外周血骨髓源性細胞。肺組織源性細胞又分為間質來源細胞和肺泡組織細胞。

外周血骨髓源性細胞（PBMC）分化産生的巨噬細胞，PBMC來源的巨噬細胞在重症新冠肺炎死亡患者體内大量存在。研究也發現，新冠感染中髓系細胞的過度激活加重炎症反應及組織損傷（圖11）[7]。

圖 11

3、外周單核/巨噬細胞的過度激活

肺部感染時，肺組織細胞和外周血單核細胞源性巨噬細胞平衡可能是炎症平衡的一個重要标志。炎性的外周單核/巨噬細胞的過度激活在免疫過度及炎症因子風暴中起到核心作用，多種機制可誘導外周單核/巨噬細胞的過度激活（圖12）[8]。新的問題是，當肺部感染把肺組織的巨噬細胞消耗殆盡時，外周血單核細胞被過度激活，是不是一味的隻産生炎症反應？這隻是目前發現的表象，真正的反應機制尚不清楚，有待進一步進行研究。

圖 12

2020年《Nature Medicine》中關于新冠肺炎的研究提到，重症新冠感染患者中出現外周單核/巨噬細胞顯著增多而肺泡巨噬細胞明顯減少的現象，外周單核/巨噬細胞及肺泡巨噬細胞的數量異常是免疫失衡的重要原因（圖13）[9]。

圖 13

繼而引發的思考：能否将體外培養肺泡巨噬細胞作為調節炎症反應的治療方案之一，如同體外培養NK細胞再回輸體内一樣？

4、肺泡巨噬細胞的免疫調節作用

我的學生曾經做過一個肺損傷的模型，在15~17min時間裡，肺泡巨噬細胞開始大量募集，速度比中性粒細胞還要快。作為對抗病原體的第一道防線，肺泡巨噬細胞早期迅速激活對抗感染，後期促進炎症消退（圖14）[10]。

圖 14

肺泡巨噬細胞與外周單核/巨噬細胞有明顯的差異，在急性炎症期促炎性更低[11]。也就是，肺泡巨噬細胞高，外周單核/巨噬細胞低，炎症反應往往就要降低；反之，外周單核/巨噬細胞增高，肺泡巨噬細胞降低，炎症反應就會加強。

肺泡巨噬細胞通過釋放多種抑炎及促修複因子促進炎症消退與損傷修複（圖15）[12]。也就是，先導緻炎症風暴的産生，同時調節炎症，而外周血單核巨噬細胞的調節能力尚不成熟。因此，對肺部感染的考慮需要更深入。

圖 15

肺泡巨噬細胞的免疫調節作用：

①肺泡巨噬細胞早期對病原體可迅速應答；

②在病原體誘導下發生死亡[13]；

③依靠自我增殖恢複數量[14]；

④釋放負性調控因子抑制過強炎症；

⑤從而促進炎症消退與損傷修複[12]。

5、肺泡巨噬細胞減少與免疫失衡的發生

我們的團隊的研究發現，缺失肺泡巨噬細胞延緩炎症及損傷的修複；缺失外周單核/巨噬細胞大幅降低損傷程度（圖16）。

免疫細胞缺失可能會導緻免疫耗竭或免疫失衡，如今的研究如同管中窺豹難求真谛，随着研究的深入，一旦看清全貌，肺部感染的治療将會發生翻天覆地的變化。

圖 16

我們的研究發現，肺泡巨噬細胞的缺失會造成外周單核/巨噬細胞的大量增加（圖17）。

圖 17

如何促進肺泡巨噬細胞的再生和功能恢複？是否可能體外培養肺泡巨噬細胞來恢複肺部免疫的平衡？值得思考。

進一步研究發現，增多的外周單核/巨噬細胞具有明顯的促炎特性，介導免疫失衡的發生（圖18）。

研究過程中，不僅要做巨噬細胞的檢測，還要對肺泡來源，肺組織來源和外周血來源的巨噬細胞進行标記，觀察比例變化，并将炎症反應作為新指标進行評估，這個是非常有價值的。

圖 18

恢複期肺泡巨噬細胞表現出明顯的抑炎表型，起到免疫調節作用；缺失了肺泡巨噬細胞之後外周單核/巨噬細胞數量增加并上調促炎基因的表達 。

6、新冠感染中的免疫失衡-免疫抑制

免疫抑制是新冠及其他重症感染的另一重要特點，表現為淋巴細胞數量減少及功能異常（圖19）[6]。

圖 19

7、急性及反複感染引起的免疫抑制

我們團隊曾做過多次感染膿毒症模型，急性膿毒症和多次感染膿毒症模型CD4 T細胞的比例、數量均下降，多次感染膿毒症模型下降更為明顯，表明多次感染小鼠處于更嚴重的免疫失衡狀态（圖20）。

圖 20

初次急性感染和重複感染有明顯不同的免疫表現。臨床中呼吸科的老年患者往往反複感染，二次感染時要注意免疫耗竭和免疫低表達現象。

多次感染膿毒症模型中，CD4 T和CD8 T細胞活化水平明顯下降，CD4 T細胞表面抑制性受體PD-1、Tim-3表達明顯上調，提示多次感染膿毒症小鼠脾髒CD4 T功能受嚴重抑制（圖21）。

圖 21

未來，PD-1可能成為重症感染的治療手段之一，主要目的是再次激活CD4 T的功能。

在多次感染膿毒症模型中，小鼠Tregs比例、數量均顯著增加；CD4 T細胞表面抑制性受體PD-1、Tim-3表達的上調和Tregs數量的增加，共同提示複發性膿毒症中CD4 T細胞呈明顯的耗竭表型（圖22）。尤其在老年患者中較為常見。

圖 22

急性感染會發展為T細胞耗竭（T cell exhaustion），表現為反複嚴重感染導緻T淋巴細胞尤其是CD4 T淋巴細胞數量減少，CD4 T細胞表面PD-1表達明顯增加，Treg數量增加，因此T淋巴細胞數量減少，有可能導緻功能受嚴重抑制（圖23）。

圖 23

免疫耐受是指對抗原特異性應答的T細胞與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能産生特異性免疫效應細胞及特異性抗體，從而不能執行正常免疫應答的現象。免疫耐受的成因有兩種，固有性免疫耐受和适應性免疫耐受。

适應性免疫耐受是可能體内産生了綜合抗體，通常考慮病毒，細菌感染和真菌感染會不會産生綜合抗體？

2014年《Nature》發表的文章中表明，反複細菌/真菌感染出現了耐受反應，如内毒素耐受[16]。

免疫耗盡和感染耐受的相關性如下表[17~20]。這對兩者區分具有前提的意義。

表：免疫耗盡和感染耐受的相關性

五、Sepsis——臨床研究

2020年《CELL》發表一篇文章，研究65歲以上的老年人單劑量接種卡介苗後，統計一年左右繼發感染的情況。有趣的是，老年人接種卡介苗後，在未來一年内，其呼吸道感染率明顯降低。胸腹腔感染、泌尿道感染和血流感染沒有明顯變化，隻是呼吸道感染和下呼吸道感染的比例明顯降低（圖24）[21]。因此，無論社會獲得性肺炎還是醫院獲得性肺炎，接種卡介苗可以有效減少下呼吸道感染的風險。

圖 24

該研究設計巧妙的是，對入組老年患者免疫機制的研究，方法是将患者的血液中的外周血單核細胞（PBMCs）分離出來，在體外直接用各種條件進行刺激來看炎症因子的表達情況。結果：當老年患者接種了卡介苗以後，體外試驗的PBMCs對不同感染刺激下的炎症反應能力明顯提高。結論：接種卡介苗對老年患者的繼發性呼吸道感染有明顯的炎性反應能力，因此，提高了患者自身的免疫力（圖25）[21]。

圖 25

這一研究證明了非特異性免疫增強對老年患者是有效的。但反過來，這也是一個炎症反應，炎症反應到底是好還是壞？繞回最初的問題，免疫需要量化的指标和評估。

參考文獻

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[21] Cell. 2020 Oct 15;183(2):315-323.e9.

本文由《呼吸界》編輯 Asiya 整理，感謝解立新教授的審閱修改！

本文完

排版：Lisa

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