公元208年，孫權正興高采烈地和魯肅聊天，孫權對魯肅說：“子敬呀，如今我們擊敗了黃祖，占領了江夏，下一步準備攻打荊州，離你說的“三分天下”的戰略部署隻剩一步了。”

魯肅回答道：“将軍英明，如今隻要等着荊州有變，我們就可以相機行事，聽說劉表病的不輕，兩個兒子又不和睦，相互争鬥，荊州形勢會有大的變化，還有劉備從袁紹那逃走，投奔劉表，居心叵測，過段時間找個機會我去荊州查探下。”

孫權很高興地說:"那太好了，這件事就交給你去辦吧，時刻留意荊州動态。"

同年八月，劉表病逝，魯肅借吊孝的機會匆忙趕往荊州，剛到夏口就聽說曹操已經南下攻打荊州，劉表立兒子劉琮為接班人，劉琮率衆投降了曹操，長子劉琦和劉備逃到夏口，魯肅得到消息趕緊去找劉備。

魯肅見到劉備問：“劉豫州有什麼打算？準備去哪裡呀？”

劉備回答說：“如今曹操已占領大部分荊州地區，小小一個夏口恐怕抵擋不住曹賊，我準備投奔蒼梧太守吳巨。”

魯肅心想：這劉備也真夠可憐，颠沛流離，這次被曹操擊敗，差點連老婆和孩子都丢了，如今恐怕是走投無路了，他去吳巨那裡也是死路一條。如果曹操攻下夏口，那麼整個荊州都會落入敵人手裡，劉備手下的猛将被曹操收降了，對東吳來說也是一大威脅，不如暫且救他一命，讓他們為東吳效力。

于是魯肅對劉備說：“吳巨那人根本抵抗不了曹操，如果曹操讓他交出您，那麼您可能性命不保呀！”

見劉備猶豫了，魯肅接着說：“我東吳實力強大，現在是曹操唯一懼怕的對手，如果我們聯合起來一起打敗曹操，那麼您和劉琦還能在夏口有個安身之所。”

劉備覺得沒有其它好的辦法，就問魯肅：“孫将軍願意和我一起抵抗曹賊？他不怕引火燒身？”

魯肅哈哈大笑說：“我主是人中豪傑，怎麼可能懼怕曹操，此刻正準備與曹操決一死戰。您隻要同意，我主必會和您一起抵抗曹操。”

劉備立刻興奮起來，好像撿到了一根救命稻草，趕緊對魯肅說：“子敬，我們下一步該怎麼做？”

魯肅回答道:“您帳下諸葛亮的兄長諸葛瑾在東吳效力，可以派諸葛亮跟随我一起去東吳見我主，商議聯盟事宜，孔明能言善辯，再加上他哥哥這層關系，我主一定會同意聯盟。”

之後，諸葛亮跟随魯肅來到東吳，憑着三尺不爛之舌，完成了劉備交給他的使命，促成了孫劉聯盟。

幾日後，周瑜親自率領五萬精兵迎戰曹操，派黃蓋假意投降曹操，使用火攻之計燒毀曹軍大量船隻，曹軍傷亡慘重，不得已退回南郡，曹操派大将曹仁和徐晃鎮守南郡，自己則退回許昌。

周瑜與曹仁在南郡激戰了一年多的時間，曹仁戰敗，逃往襄城，周瑜占領南郡，當周瑜準備揮師攻打荊州其它地方的時候，發現劉備早已偷偷占領大部分荊州地區，獲得了漁翁之利。

周瑜非常氣憤，東吳部隊在前方與曹操激戰，損兵耗糧，劉備卻背後插了一刀，不費吹灰之力占領了荊州，準備率軍攻打劉備，被魯肅勸住了，魯肅對周瑜說：“我們剛剛打敗曹操，如果孫劉兩家打起來，那麼曹操就會從中取利，不如把荊州借給劉備，我們多了一個朋友，曹操多了一個仇人，這樣對于我們東吳是有利的。”

周瑜聽後怒火才消，對魯肅說：“劉備不會久居人下，時間一久肯定會養虎為患，一定要想辦法奪回荊州，完成我主大業。”

魯肅顯然還是對劉備心存幻想，周瑜向孫權建議扣押劉備，然後攻打荊州，魯肅勸孫權不要這樣做，這會影響孫劉聯盟，對曹操有利。孫權支持魯肅的意見，直到周瑜染病身亡。

周瑜死後，魯肅接任東吳的大都督，對劉備一忍再忍，孫劉兩家發生沖突，他都是息事甯人，大事化小，小事化了。

直到有一天，孫權徹底憤怒了，因為他發現劉備真是無恥小人，言而無信，之前早該聽周瑜的話，把劉備軟禁，然後拿下荊州。

孫權一直想占領益州，派人告訴劉備，他想借道去攻打益州，劉備回複說：“我與劉璋托名為皇族後裔，希望借助先人英靈，以匡救漢室。如今劉璋得罪了大家，我獨自心内驚懼不安，不敢聽說攻取蜀地的話語，希望您對他實行寬恕。如果這個請求沒有得到答複，我當披散頭發歸隐山林。”

孫權覺得劉備說的有一定道理，不能強人所難，就放棄了攻打益州的想法，誰知道劉備前腳勸孫權不要攻打益州，後腳自己去把益州占領了，孫權大怒罵道:"狡猾的東西竟敢耍弄詐術！"

從此以後，孫權看清了劉備的嘴臉，看來荊州是要不回來了，隻能強行攻打，他把魯肅叫過來，對魯肅說："當初你答應把荊州借給劉備，如今他已經占領益州，你去把荊州要回來，要是劉備不答應還荊州，我派大軍攻打劉備，殺死這個不義之人。”

魯肅看孫權徹底怒了，也知道自己看錯了人，于是厚着臉皮去找劉備，劉備不願見他，派關羽與魯肅會談，雙方提出将兵馬放在百裡之外，隻有将領才能帶一把刀赴會，魯肅冒着風險見到關羽，大聲斥責道：“我們江東真心誠意将土地借給你們，是因為你們兵敗遠方而來，無有立足之地。現在已經得到益州，既然沒有奉還荊州意思，那麼就隻求你們歸還三郡，而你們還不從命！”

關羽傲慢地回答道：“荊州是大漢的土地，不是東吳的土地，說起土地，隻有仁德之人才能占有，哪來一家永遠占住不放的道理！”

魯肅聽後，氣的半天說不出話來，想想當年為了救劉備，他可是費盡了心機，如今卻遭受這樣的羞辱，頓時大怒，冷冷地說：“你們如此背信棄義，那我們隻能刀兵相見了！”

魯肅回到東吳後立刻上奏孫權，說劉備賴着荊州不給，建議武力攻打荊州，孫權同意，雙方大戰一觸即發。

正在這時，劉備聽說曹操攻打漢中，臉變得比翻書還快，趕緊向孫權求和，說願意将荊州一半還給東吳，孫權這才同意休兵養戰，日後再想辦法攻打荊州。

魯肅經曆這件事後，一病不起，想想當年周瑜勸告自己的話，想想劉備的邪惡嘴臉，想想荊州不僅要不回來，而且還讓劉備占領了益州，自己的戰略部署全部被打亂，一統天下遙遙無期，真是對不起孫權，對不起赤壁之戰死去的兄弟，突然口吐鮮血，不久就離開了人世。

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