本文原載于《國際呼吸雜志》2019年第3期

本文作者：顧問 韓鋒鋒 王妍敏 管雯斌 郭雪君

胸腺癌是一種來源于胸腺上皮細胞的臨床上罕見的縱隔惡性腫瘤，最常見的組織類型是鱗狀細胞癌和未分化癌。大多數患者首發症狀為胸痛，部分患者可有消瘦、盜汗、咳嗽、呼吸困難等症狀。大多數胸腺癌患者在首次發現時已有胸腺外侵襲或轉移表現。本文回顧性分析上海交通大學醫學院附屬新華醫院收治的1例以結核性胸腔積液為表現的胸腺鱗癌患者的臨床資料，并進行文獻複習。

1 病例資料

患者男，60歲。因"咳嗽、氣短3周，加重2 d"于2017年11月17日入住我院呼吸内科。患者于入院前3周左右勞累後開始出現咳嗽，為幹咳，伴有氣短，無明顯咳痰，無鼻塞、流涕等上呼吸道感染症狀，無發熱。患者未予重視，僅自行服用止咳糖漿治療，症狀未緩解。入院前2天，患者自覺症狀加重，于上海交通大學醫學院附屬新華醫院呼吸科門診就診，查胸部CT平掃(2017年11月15日)提示：前縱隔占位，右側胸腔積液，伴右肺下葉不張(圖1)。為進一步診治，收治入院。否認藥物食物過敏史、手術外傷史、傳染病史。否認既往其他系統病史。有吸煙史40餘年，每日10支。無特殊職業史。入院查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。意識清楚，呼吸稍促。全身皮膚未見黃染，無瘀點、瘀斑。淺表淋巴結未觸及腫大。左肺呼吸音稍粗，右下肺呼吸音減弱，兩肺未聞及幹濕啰音和胸膜摩擦音。心率126次/min，律齊。腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌衛，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。

圖1 入院前胸部CT平掃提示前縱隔占位，右側胸腔積液 A：縱隔窗；B：肺窗

入院時血常規：白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白正常，降鈣素原、細菌内毒素、G試驗正常，ESR 77 mm/1 h(正常參考值0～15 mm/1 h)。肝腎功能、肌酸激酶、氨基末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白I正常。甲狀腺功能正常，免疫相關指标ANA14項、ANCA、dsDNA等正常。腫瘤指标：甲胎蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199、CA153、CA242、CA724、鱗癌抗原、CA211正常，CA125 177.30 U/ml(正常參考值0～35 U/ml)，神經元特異性烯醇化酶20.08 μg/L(正常參考值0～16.3 μg/L)。D-二聚體1.15 mg/L(正常參考值0～0.5 mg/L)。3次痰找抗酸杆菌陰性，血T-SPOT陽性。予以胸水B超定位後，行胸腔置管抽液，連續引流3次，每日引流出400～500 ml左右深黃色微混胸水。綜合3次胸水細胞學檢查，結果提示胸水為滲出液，細胞分類以單個核細胞為主，胸水腺苷脫氨酶升高，腫瘤标記物CA125升高，胸水抗酸杆菌染色陰性(表1)。胸水病理："胸水"塗片示大量淋巴細胞、組織細胞，少量間皮細胞，未見明顯腫瘤細胞。免疫組織化學：CK5(－)，p63(－)，TTF1(－)，SYN(－)，Ki-67(散在＋)，LCA(＋)，Calretinin(－)，WT-1(－)，CK5/6(個别＋)，MC(－)，p53(－)，NapsinA(－)，CEA(－)，CD163(＋)，CK(散在＋)。

表1 3次胸水細胞學檢查的結果

入院後查甲狀腺及頸部淋巴結B超未見異常。肺通氣灌注顯像提示：右肺下葉前基底段、後基底段及左肺上葉尖後段多發通氣與血流灌注下降竈(匹配)；餘雙肺通氣及血流灌注未見異常，無肺栓塞依據。經過胸腔抽液後，複查肺動脈血管CT造影(2017年11月24日)提示肺血管未見明顯異常，前縱隔占位(增強後CT值增加28 HU左右)；兩肺下葉炎症、右側胸腔積液，較前片(2017年11月15日)好轉；兩肺多發纖維竈，右肺上葉微小結節(圖2)。

圖2 肺動脈血管CT造影 A、B：前縱隔占位(箭頭示)，增強後CT值增加28 HU左右；C、D：右側包裹性胸腔積液(箭頭示)

縱隔第7組淋巴結超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢病理(圖3)示血凝塊及少量淋巴組織，未找到腫瘤細胞。免疫組織化學：CD117(－)，CD1a(－)，CD20(部分＋)，CD3(部分＋)，CD5(－)，CD57(N)(－)，CK19(部分＋)，CK20(－)，CK5(散在＋)，CK5/6(個别＋)，CK7(部分＋)，EMA(－)，Ki-67(個别＋)，p63(個别＋)，TDT(－)，CD4(－)，CD8(個别＋)，CD99(個别＋)，DES(－)，LCA(部分＋)。

圖3縱隔第7組淋巴結超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢病理示血凝塊及少量淋巴組織 HE ×100

進一步行PET/CT檢查，提示：(1)前上縱隔軟組織塊影伴代謝異常增高，考慮胸腺惡性腫瘤可能，鄰近主動脈受累待排；膈區、心膈角、縱隔及右肺門淋巴結轉移；右側胸膜多發轉移；右肺内多發小結節影，代謝不高，轉移待排。(2)右側胸腔包裹性積液引流中；右下肺少許炎症。(3)肝多發囊腫；左腎多發高或低密度囊腫。(4)雙腎上腺代謝稍高，考慮增生性改變，建議随訪。(5)前列腺增生，睾丸鞘膜積液。(6)多發椎體異常及含氣腔，考慮良性可能大，建議必要時行核磁共振檢查(圖4)。

圖4 PET/CT結果 A：前縱隔、縱隔淋巴結異常代謝增高；B：胸膜、心包異常代謝增高；C：心膈角異常代謝增高；D：右側胸膜異常代謝增高，右肺結節

患者入院後完善相關檢查，結合T-SPOT陽性和胸水細胞學檢查，考慮結核性胸腔積液不能除外。但因前縱隔占位，惡性腫瘤(尤其是胸腺惡性腫瘤)高度懷疑，故請心胸外科會診後，建議行胸腔鏡活檢。

患者于2017年11月28日入住胸外科治療，全身麻醉下行胸腔鏡前縱隔占位活檢＋胸膜活檢＋胸膜粘連烙斷術。胸腔鏡探查見：胸腔較多粘連，前縱隔占位，胸壁見多發結節。分離胸膜粘連後，分别取前縱隔占位及胸膜結節1枚。術中冰凍病理報告："縱隔""胸壁"肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，并見淋巴結2枚呈肉芽腫性炎伴壞死(圖5)。術後患者無胸悶、氣促不适。

圖5術中冰凍病理示"縱隔""胸壁"肉芽腫性炎伴壞死及纖維化 HE ×100

術後1周，石蠟切片病理報告提示："縱隔"肉芽腫性炎伴壞死及纖維化；邊緣見少量低分化癌浸潤(圖6)。免疫組織化學(圖7)：CD5(部分＋)，CD117(＋)，MSH2(＋)，MLH1(＋)，MSH6(＋)，PMSII(＋)，Ki-67(40%＋)，p53(10%＋)，PD1(－)，PDL1(90%＋)，EBER(－)，CK5(＋)，SYN(－)，TTF1(－)。同時，病理切片抗酸染色，病理組織PCR法檢測結核基因IS6110和RV0577，結果均提示陰性。

圖6 石蠟切片病理 A："縱隔"肉芽腫性炎伴壞死及纖維化；B、C：肉芽腫性炎邊緣見少量低分化癌浸潤 HE ×100(A、B) ×400(C)

圖7 免疫組織化學結果 A：EBER(－)，可除外淋巴上皮瘤樣癌；B：SYN(－)，除外神經内分泌癌；C：CD5(＋)，提示胸腺來源鱗癌；D：CD117(＋)，提示胸腺來源鱗癌；E：CK5(＋)，提示鱗癌 ×100

根據術後病理檢查結果，該患者明确診斷為胸腺低分化鱗狀細胞癌。囑患者術後1個月随訪複查，擇期放化療。

2 讨論

胸腺癌是胸腺腫瘤的一種，是臨床上罕見的縱隔惡性腫瘤，在所有縱隔腫瘤中約占2.7%，約占原發性縱隔腫瘤的6%。WHO于2004年修訂胸腺腫瘤分類，将胸腺腫瘤分為胸腺瘤(A、AB、B1、B2、B3型)和胸腺癌。胸腺瘤A型和AB型為良性腫瘤；B1型為低度惡性；B2型為中度惡性；B3型與胸腺癌均為高度惡性，侵襲性強。胸腺癌是指具有惡性細胞結構特征的高侵襲性的胸腺上皮腫瘤，表現為明顯的惡性腫瘤細胞學特征，侵犯周圍組織，早期即可發生遠處轉移。胸腺癌有多種組織學類型，如鱗狀細胞癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、小細胞癌、肉瘤樣癌、透明細胞癌、乳頭狀癌和未分化癌等，其中以鱗狀細胞癌最為常見。胸部影像檢查可以初步區分侵襲性胸腺腫瘤和非侵襲性胸腺腫瘤。侵襲性胸腺腫瘤往往與周圍組織邊界不清；而非侵襲性胸腺腫瘤一般腫塊包膜完整，邊界清晰，與周圍組織有明顯的分界。B3型胸腺瘤具有明顯的侵襲性，在影像上與胸腺癌難以鑒别，在臨床表現、生長方式、治療結果和預後等有一定區别，主要依靠病理診斷區分(表2)[1]。B3型胸腺瘤和胸腺鱗癌在病理組織HE染色方面差别不明顯，但通過免疫組織化學染色，CD5和CD117酶标陽性考慮為胸腺鱗癌，以此可以與B3型胸腺瘤進行鑒别。除此之外，有研究團隊對胸腺鱗癌與B3型胸腺瘤的酶标進行分類研究，結果提示GLUT-1有較高的診斷價值[2]。GLUT-1和MUC-1對診斷胸腺鱗癌具有較高的敏感性，其他根據敏感性高低，依次為CK5/6、CD117、p63、CD5和CEA。CD5、CD117和CEA具有最高的特異性，接着依次為MUC-1、GLUT-1、p63和CD5/6。對診斷B3型胸腺瘤，特異性較高的是CD1a和TdT，敏感性較高的為CD19、TdT和CD1a[3]。免疫組織化學酶标單獨檢測不能用于疾病鑒别，但将c-Kit、CD5、c-Thys和TCDMs等酶标綜合分析，可用于鑒别胸腺鱗癌和B3型胸腺瘤[4]。

表2 惡性胸腺瘤與胸腺癌的鑒别[1]

胸腺鱗癌臨床表現常多見胸痛、呼吸困難、咳嗽和上腔靜脈綜合征，也有部分患者沒有症狀，在體檢時發現。胸腺鱗癌常表現為鄰近胸腔髒器和縱隔的侵犯，包括心包、肺組織、氣管、食管等，可侵犯主動脈、無名靜脈、肺血管、膈神經等，部分病例侵犯胸膜或肺實質[5]。在以往報道的胸腺鱗癌中，除了縱隔占位，常會較早發生遠處轉移，例如發生淋巴結轉移、胸膜轉移[6]、氣道内轉移[7]、腦轉移[8]、骨轉移等[9,10]。胸膜轉移均以胸膜結節為表現，未檢索到文獻報道出現胸腔積液的病例。

本例患者以咳嗽、氣短為表現，進一步檢查發現有右側胸腔積液、前縱隔占位、胸膜多發結節、縱隔及右肺門淋巴結轉移。前縱隔占位需要考慮的疾病有胸腺瘤、淋巴瘤、生殖細胞腫瘤(畸胎瘤等)、間質組織腫瘤(脂肪瘤、纖維瘤、間皮瘤等)。患者同時合并胸腔積液，起初考慮惡性胸腔積液可能，經過多次胸水細胞學檢查，均未發現腫瘤細胞，胸水檢查結果結合血T-SPOT檢查，不排除結核可能。行超聲支氣管鏡縱隔第7組淋巴結穿刺未找到腫瘤細胞。因内科檢查治療無法确診，該患者至胸外科行手術診斷，行胸膜結節和前縱隔占位活檢，但術中冰凍提示肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，符合結核的病理診斷标準。結合胸腔積液的性質，筆者考慮本例患者是否可能是縱隔結核合并結核性胸腔積液，故進行病理切片的抗酸染色和結核基因檢測，結果為陰性。2周以後，最終病理提示"縱隔腫塊"肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，邊緣見少量低分化癌浸潤。結合免疫組織化學，提示胸腺來源低分化鱗狀細胞癌。因此，該例患者的最終診斷考慮為胸腺鱗癌。

病理診斷可作為确診依據，但如何解釋縱隔腫塊和胸壁結節的肉芽腫性炎伴壞死及纖維化的結果與結核病理相似，如何解釋胸腔積液的性質更傾向于結核性胸腔積液。回顧文獻，發生于縱隔，甚至胸腺的結核較為罕見，全球僅有十幾例報道[11,12,13]。縱隔結核有較強的地域性，多發于貧窮、衛生條件差的地區。胸腺結核表現縱隔占位，同時伴有縱隔淋巴結腫大，早在1992年在Chest上就報道1例定居北美的菲利賓移民發生胸腺結核[14]。印度報道了1例縱隔占位的12歲兒童，手術切除占位後病理結果為胸腺結核，抗結核治療後康複[15]。也有病例最初考慮為結核，但經過抗結核治療無效，最終手術明确診斷為胸腺瘤[16]，或者縱隔結核與胸腺瘤合并發生[17]。由此可見，胸腺癌或侵襲性胸腺瘤與胸腺結核有時候很難區分。胸腺是人體重要的免疫器官，誘導T細胞發育、分化，維持T細胞免疫平衡[18]。胸腺癌是發生于胸腺上皮的腫瘤，而結核的發病機制也是以T細胞介導的免疫反應為主，兩者與T細胞都有一定關系，這可能可以解釋兩者發病的相似性。

除了胸腺癌和胸腺結核難以區分之外，文獻回顧還發現許多與胸腺癌合并的疾病類型。例如，術後病理明确診斷胸腺鱗癌與AB型胸腺瘤混合[19]，胸腺黏液表皮樣癌與胸腺瘤混合[20]，胸腺肉瘤樣癌與鱗癌混合[21]，胸腺腺癌同時合并胸腺囊腫的病例[22]，胸腺癌合并淋巴瘤的病例。可見，胸腺疾病種類繁多，病理診斷在胸腺占位性疾病中具有非常高的診斷價值。

對于一些臨床上的罕見病，或者鑒别診斷有一定難度的疾病，我們更需要完善評估檢查，全面分析，慎重地進行診斷，并在一定的時間範圍内需要随訪觀察，以免漏診、誤診。在本例患者中，最初的胸水生化檢查以及病理均指向結核的可能性，但是影像上又很難判定這隻是一例肺結核、結核性胸腔積液或者發生于縱隔的結核。所以，最終的病理診斷找到胸腺鱗癌細胞，并且通過抗酸染色和基因檢測排除了結核，起到了關鍵性的作用。文獻回顧後，筆者也發現，胸腺癌和結核均為與T細胞免疫相關的疾病，因此不排除2種疾病伴發或者互相轉化的可能性。如果該患者病理診斷沒有找到腫瘤細胞，也需要考慮予以診斷性的抗結核治療，并長期随訪觀察療效。遺憾的是，該例患者在出院後便失訪，後續的觀察治療未能延續。但這例患者讓我們對縱隔腫瘤有了新的認識，積累了經驗，便于在今後的工作中總結縱隔占位性疾病的診治思路，早診斷、早治療。

利益沖突

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

（參考文獻略）

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