“腸·道”是由熱心腸研究院錄制的類TED演講節目，本文為第九期演講嘉賓王剛教授的演講内容，視頻請觀看：腸·道 | 王剛：23分鐘講述益生菌的前世今生

引言：益生菌有怎樣的發現和應用曆史，它們發揮作用的機制是什麼，未來在何方。

講者介紹：

王剛 江南大學食品學院副教授；熱心腸智庫專家

男，1980年生，現為江南大學食品學院副教授，碩士生導師。中國科學院生物物理研究所生物化學與分子生物學專業博士學位，英國Norwich Research Park，Quadram Institute Bioscience高級訪問學者。主要從事食品微生物學、食品免疫學等方面的教學及研究工作。研究方向集中在功能性益生菌資源發掘、益生菌功能機制解析及益生菌産品開發。了解更多：王剛 | 熱心腸智庫

圖文實錄：

大家好，我是來自江南大學食品學院的王剛。

那我的主要研究方向呢，是集中在功能性益生菌的挖掘。今天非常高興有機會在這裡跟大家講一下“益生菌的前世今生”。

大家知道，現在有這麼一類微生物，當它活着被攝入人體後，會對人體造成有益的影響，現在大家都把它叫作益生菌。

那說起“益生菌”這個詞，它的英文是“Probiotics”，這個英文其實是來源于希臘語的“pro bios”，它的意思就是For life——也就是終生、益生的意思。

最早“Probiotics”是在1953年被提出的，當時是為了說明含有抗生素以及抑菌物質的這麼一類有益食物的組合。

在1965年，《科學》雜志的一篇文章進一步推廣了“Probiotics”的含義，當時就把“Probiotics”定義為由微生物産生的生長促進因子。

這雖然是一個比較新的名詞，其實在此前的幾個世紀，人們已經發現帶有活的微生物的食品給人體帶來的健康益處。

但是直到20世紀初，研究者們才提出可以用活的有益的細菌去拮抗有害的微生物，來調節你的腸道菌群，才提出了“益生菌”這個概念。

那麼說到益生菌,就不得不提到一個人——伊利亞·梅契尼科夫這個被稱之為益生菌之父的人。梅契尼柯夫是俄國的著名科學家，是1908年的諾貝爾獎獲得者之一。

在1903年的時候，梅契尼柯夫對衰老和健康開始感興趣。當時他就發現，在保加利亞有很多的百歲老人，而在當地，大家每天都會飲用酸奶。

因此，他把保加利亞老人的健康與長壽歸因于當地這種保加利亞酸奶裡面的微生物，他把這些酸奶裡面的微生物定名為“保加利亞乳杆菌”。

雖然“酸奶促進長壽”這麼一個概念在今天其實還是有很多的争議，但是梅契尼柯夫确實是世界上第一個提出“用乳酸菌來調節腸道菌群，維持腸道健康”這麼一個概念的人。

這激發了另一位來自日本的科學家——代田稔，他開始研究細菌和人體健康之間的關系。在1930年，他成功地分離出了幹酪乳杆菌，并把這一株幹酪乳杆菌定名為“幹酪乳杆菌代田株”。

這株菌有很強的耐胃酸的能力，它能夠活着進入腸道，于是這株菌也就成就了現在大家在市場上看到的非常受歡迎的一款乳酸菌飲品——也就是養樂多。

在2001年的時候，聯合國糧農組織和世界衛生組織給“益生菌”下了一個定義——益生菌就是一種活的微生物，被足量攝入後對宿主有益。

那麼這個定義呢，在此之後被廣泛的接納，美國食品化學法典第8版第1次增補附錄15也采用了這一個概念。

那麼随着大家對于腸道這一個人體的非常重要的器官越來越深入地了解，腸道微生物在最近十年的研究得到了突飛猛進地發展。

與此同時，益生菌的研究也得到了大幅度的增加。大家可以看到，在2009年的時候，Pubmed上益生菌的發表文獻還在6500多篇左右，但到了2018年已經翻倍到了12000多篇。

在益生菌市場這方面，據不完全統計，2018年全球益生菌相關産品的銷售總額已經超過了400億美元。大家從這張左邊的這張圖可以看到，全世界益生菌的消費将近一半集中在我們亞太地區，其次是北美和西歐。

在2018年，中國益生菌産品的銷售總值達到了532億人民币，占全世界總值的17.8%。那麼預計到2020年，中國益生菌産品的産值将會達到850億。所以在中國，益生菌産業有着非常廣闊的市場空間。

不同種類的益生菌發揮着各自不同的功能，益生菌現在大緻可以分為三類，也就是傳統的益生乳酸菌、非乳酸益生菌以及下一代益生菌。

那麼“乳酸菌”這個概念，其實它不是一個非常嚴格的生物學分類名詞。它是指這麼一類微生物，它們可以利用糖産生乳酸，但是不産芽孢，同時又是革蘭氏染色陽性的這麼一類細菌。

傳統的益生乳酸菌——也就是我們現在見得最多的這類益生菌，它主要分布于食品，人體的消化道、生殖道以及我們的體表。

那麼在這些傳統的益生乳酸菌中間，乳杆菌又是其中的“種”數最多的一個“屬”。

傳統意義上的乳酸菌，它包括乳杆菌、雙歧杆菌、乳球菌、片球菌、鍊球菌以及腸球菌等等。但這其中，乳杆菌就包括了噬酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、幹酪、副幹酪和發酵等十幾種乳杆菌。

而在雙歧杆菌裡面呢，我們現在常用的傳統的益生乳酸菌主要包括六種，分别是兩歧雙歧杆菌、動物雙歧杆菌乳酸亞種、長雙岐杆菌長亞種、長雙岐杆菌嬰兒亞種、短雙歧杆菌以及青春雙歧杆菌。

那麼除了傳統的益生乳酸菌以外，另一類非乳酸菌益生菌，相對它的研究就比較少。它主要是基于自古以來人們的飲食傳統以及對其安全性和功能的長期論證，确認這一類微生物對人體也有益生功能。

這一類主要包括可以緩解急性腹瀉、炎症性腸病的布拉迪酵母；可以緩解急性和慢性腹瀉、慢性的便秘、腹脹以及消化困難的凝結芽孢杆菌；還有可以起到免疫調節作用、預防腫瘤的丁酸梭菌等等。

還有在我們人體裡面起着特殊功效的這麼一類非常難培養的微生物。因為它非常難培養，所以它的前期的研究很少，但是近幾年的研究已經證明，這一類菌具有非常大的益生潛力，我們稱它為“下一代益生菌”，像阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌等等。

那麼随着益生菌的益生功能被人們越來越多地揭示，現在人們認為益生菌的益生功能已經涉及到我們人體的各個角落。

在2011年，世界胃腸病學組織頒布的《益生菌證據等級全球概況彙總》裡面，把益生菌的益生功能大緻分成了四類。

其中第一類是指具有非常強有力的證據支持的這麼一類，包括治療急性腹瀉、抗生素相關的腹瀉和便秘，預防兒童和青少年因為牛奶引起的食物過敏。

第二類是指現有大量且有效證據支持“益生菌具有某種功能”，這些功能包括特異性的濕疹和旅行性腹瀉。

第三類是現有的文獻，包括實驗已經顯示其有治療前景，包括兒童的呼吸道感染、牙周炎、鼻部的病原體的拮抗，包括抗生素治療導緻的艱難梭菌感染、腸炎複發以及炎性腸病等等。

那麼最後是指未來它具有潛在應用價值的這麼一類益生菌。這類益生菌所涉及到的疾病主要是類風濕性關節炎、腸易激綜合征、結腸癌、膀胱癌、酒精引起的肝病、糖尿病和排異反應等等。

當然大家看，上圖是2011年這樣一個彙總，其實到現在2019年，将近十年的研究，現在越來越多的益生菌功能被證實，其實我們發現益生菌還有很多我們曾經沒有想象到的益生作用。

那麼說到益生菌，我們就不得不提到腸道微生物。

在我們的腸道裡面，腸道微生物總量與人體自身的細胞總數是相當的，也正是因為有了益生菌跟我們腸道微生物的互作，才使得益生菌能夠緩解我們身體的一些疾病的發生和發展。

現在普遍認為腸道微生物與我們大部分的慢性疾病都存在關聯。

所以Ⅱ型糖尿病現在已經——也是第一個被定義腸道菌群特征的這麼一類人類的慢性病。

其實人體還有很多其他的部位也滋生着大量的微生物，那麼這些部位包括口腔、呼吸道、皮膚以及生殖道。在這些微生物大量聚集的人體部位，現在越來越多的證據也證明，益生菌能夠在這些部位發揮其益生功效。

現在已經發現，益生菌可以在腸道健康、免疫發育、營養代謝、情緒管理、肝髒疾病、口腔疾病、婦科疾病以及皮膚健康這些方面發揮其益生功效。

說了這麼多，大家可能會問：“益生菌到底是通過什麼機制，通過什麼物質來實現了它對代謝系統、免疫系統以及神經系統的調節呢？”

其實現在普遍被大家接受的是，我們無論代謝系統疾病、免疫系統疾病還是神經系統疾病，這類疾病的發生和發展都與我們腸道内環境的變化是分不開的。

腸道内環境的變化——尤其是腸道菌群的紊亂，最終會導緻我們腸道屏障的損傷，提高我們腸道的屏障的通透性，從而造成周身性的炎症。

這些周身性炎症最終作用到像胰島、像中樞神經這些部位，就會導緻相應的代謝性疾病和精神類疾病。

那麼我們的益生菌自身的代謝産物，包括益生菌對腸道菌群調節後，我們腸道裡面這些微生物的代謝産物的變化最終會影響到腸道屏障，降低腸道屏障的通透性，從而降低我們周身性的炎症。

正是因為這種周身性炎症的降低，從而使得人在代謝系統、免疫系統以及神經系統上發生相應的疾病的幾率就大大的降低。

那麼這些物質包括哪些？主要就包括短鍊脂肪酸、胞外多糖、細菌素、色氨酸和色氨酸代謝物、肌苷以及共轭亞油酸等等。

我們下面就來具體的了解一下，針對于具有代表性的幾個代謝性疾病——精神類疾病以及消化類疾病，益生菌到底是怎麼緩解的。這其中也有我所在的團隊做的一些工作，那在這裡給大家介紹一下。

首先針對于Ⅱ型糖尿病，益生菌緩解Ⅱ型糖尿病可能的機制是——益生菌能夠改善腸道菌群的結構，降低腸道通透性，降低循環的内毒素以及降低周身性的炎症，從而最終改善胰島素抵抗。

同時另一方面，益生菌促進了乙酸鹽以及丁酸酯的産生，這兩種最常見的短鍊脂肪酸能夠與相應的受體結合，并誘導下遊的GLP-1以及PYY的分泌，通過對胰腺功能以及胰島素釋放的影響，最終降低血糖。

那麼對于肥胖，這可能是大家比較感興趣的一個問題。

當益生菌和益生元被攝入之後，除了在前面我們介紹Ⅱ型糖尿病提到的，它可能通過腸道屏障的修複以及GLP-1和PYY這一類激素的分泌的調節以外，它還可以通過腦-腸軸直接作用到下丘腦，抑制下丘腦釋放一些促進食欲相關激素的釋放。說白了就是抑制你的食欲，減少你的能量攝入。

同時它會影響到膽汁酸，從而使得膽汁酸影響到機體的糖脂代謝，增加白色脂肪和棕色脂肪非顫栗性的發熱，緩解瘦素抵抗。

那麼益生菌是如何緩解便秘的？

首先，益生菌産生的短鍊脂肪酸，能夠刺激腸道裡面的腸嗜鉻細胞分泌五羟色胺，那麼這個五羟色胺能夠作用在平滑肌上相應的五羟色胺受體，導緻腸道收縮，從而緩解便秘。

短鍊脂肪酸還可以通過增加腸道的調節性T細胞，緩解腸道的炎症，改善便秘。此外呢，腸道微生物所代謝産生的一類氣體，比如說甲烷還有氫氣，是可以直接通過中樞神經來對腸道蠕動進行調節的。

最後，益生菌對精神類疾病(典型的例子是抑郁)的緩解機制，這個也是我們實驗室提出來的一個新的機制。

也就說人之所以會抑郁，它其中有很大一塊原因，是因為你的中樞神經的五羟色胺的失調以及HPA軸亢進。

那麼我們說人體外周循環的五羟色胺，其中90%都是來自于腸道的叫作腸嗜鉻細胞這麼一個細胞，它是産生五羟色胺的主要的場所。

但是五羟色胺有一個特點，它是沒有辦法通過血腦屏障的，所以因此你提高外周血的五羟色胺，它并不能提高你中樞神經的五羟色胺水平。而五羟色胺的前體——五羟色胺酸可以，它可以通過血腦屏障。

我們就發現有這麼一株短雙歧乳杆菌，可以通過腸道菌群的改變（當然，它其實是一個綜合作用），刺激腸道的腸嗜鉻細胞，大量地釋放五羟色胺的前體——五羟色胺酸，從而提高了外周血裡面五羟色胺酸的水平，最終間接地提高了大腦裡面五羟色胺的水平，從而促進了抑郁症狀的緩解。

那麼未來益生菌的主要研究趨勢在哪裡？首先第一點，就是我們菌株的本土化。

現在越來越多的研究證明，不同的地區、不同的飲食、不同的生活習慣甚至是不同的遺傳背景的人群，他們的腸道微生物的結構是有非常明顯的區别的。

現在我們市場上常見的這些商品化益生菌，很可能對于我們中國人群腸道來說并不是最合适的。因此我們需要根據中國人群的腸道，去開發适應我們中國人群的相應的益生菌産品。

那麼來自于中國人群健康腸道或者說是傳統的發酵食品的益生菌，将成為開發适合中國市場的益生菌産品的最佳原料。這些微生物将會是未來中國本土化菌株、本土化的益生菌産品發展的最佳原動力。

我們說，即使是在同一個地區、不同的個體，由于其飲食的差異，包括遺傳背景的差異，它都會對同一個益生菌的響應會有巨大的差别。

我們經常會聽到說：“為什麼你吃的這個益生菌有效，而我吃了就沒效？”那麼這個其實和每一位受體自身的腸道微生物的特征，以及包括你自己的遺傳背景是密切相關的。

這就需要我們通過大數據分析，來基于每個人個體差異的腸道菌群以及你的遺傳背景，去設計針對于不同的個體的具有個性化營養屬性的相應益生菌配方。

那麼随着我們現在對于益生菌的功能，包括腸道微生物功能理解的深入，我們未來就有機會能夠更深入的、更全面的去對我們人體腸道内這些非常難培養的，但是又具有特殊生理功能的這一類微生物去進一步的深入研究，從而去拓展“益生菌”這個科學概念。

2017年，愛爾蘭皇家科學院院士Colin Hill和他的團隊在Nature Microbiology（《自然·微生物學》）上面發表了前瞻性論述，正式的提出了“下一代益生菌”這個概念。

他們認為“下一代益生菌”應該包括各類尚未得到應用的腸道非典型的益生菌以及基因改良微生物。這類“下一代益生菌”應該是過往研究益生菌及腸道微生物的實驗室的研究對象，這類菌最終可能會并入益生菌名單或者轉變成為生物藥物。

那麼我所在的研究團隊——江南大學益生菌理論與技術研究團隊呢，我們在這一塊上面也做了非常多的研究。

我們的團隊一共有近30位科研工作者。

在我們研究團隊建立的國内唯一被科技部認定的“益生菌與腸道健康國際聯合研究中心”，下設有六個主要研究團隊，分布于世界的13個國家。

外方合作專家有20餘人，其中有四位是美國微生物科學院院士，還有四位愛爾蘭皇家科學院院士。

我們團隊的針對益生菌的研究主要是集中在四個方向，包括功能性益生菌的資源挖掘，益生菌的益生機制解析，以及我們中國人群腸道菌群的特征解析，還有益生菌的産業化應用。

那麼對于益生菌菌種資源挖掘呢，我們團隊已經建立了微生物的菌相以及基因型分型明确的菌種資源庫。

我們所采集的樣本已經遍布全國29個省、自治區和直轄市，共60餘的市。我們一共采集了将近4000份的健康人群的樣本和1000多份來自于發酵食品的樣本。

基于這個樣本庫，我們已經實現了超過15000株，來自于130個種或者亞種的益生菌資源庫。同時我們也對其中的30餘種——超過3000株的益生菌進行了全菌全基因組測序以及基因組分型。

基于這個已有的益生菌資源庫，我們在日化類以及食品類等領域，針對十餘種功能，開發出了具有特定的生理功能的益生菌200餘株，共申報了70餘項國内外的發明專利。

我們也針對于高密度培養、高活性制備且高穩定性保持等關鍵技術進行了研發和突破，從而促進了産業化生産。

最後，我們也針對于中國人群腸道的特征進行解析，以及中國人群疾病發生發展與腸道微生物的相關性解析，再加上益生菌及膳食因子調控腸道菌群的分子機制解析。

我們力圖去開發符合中國人群需求的優良本土化菌株，同時開發益生菌和膳食因子精準調控腸道微生物、實現疾病防控的這麼一種膳食策略。

圖上是我們實驗室開發的比較有代表性的幾株産業化的菌株。

那麼近些年來呢，我們團隊跟國内的、國際的知名企業開展了廣泛的産學研合作。

我們開發的菌種通過這些合作的企業最終變成了産品，進入到了千家萬戶。

我們也希望大家能夠持續地關注我們研究團隊的研究工作，我們希望在未來能夠為大家獻上更多、更優秀、更安全以及更有效的益生菌産品。

謝謝大家！

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