近日，《中國低血磷性佝偻病/骨軟化症診療指南》于《中華内分泌代謝雜志》和《中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志》同步發表，該指南由中華醫學會内分泌學分會與骨質疏松和骨礦鹽疾病分會聯合國内衆多專家共同制定。通訊作者為山東第一醫科大學附屬省立醫院（山東省立醫院）内分泌科趙家軍教授和中國醫學科學院北京協和醫院内分泌科夏維波教授。

指南涵蓋了低血磷性佝偻病/骨軟化症的發病機制、診斷、治療和管理，旨在為臨床醫生和相關從業者的診療決策提供最佳依據，以提高我國低血磷性佝偻病/骨軟化症的診療水平。

本文分享“低血磷性佝偻病/骨軟化症的治療”部分。

「低血磷性佝偻病/骨軟化症」的治療目标

低血磷性佝偻病/骨軟化症的治療目标是糾正低磷血症，改善症狀，減少或糾正骨骼畸形，提高生活質量和避免遠期并發症和合并症。

「獲得性低血磷性佝偻病/骨軟化症」的治療

針對獲得性低血磷性佝偻病/骨軟化症，首先需積極确定和去除病因。疑為TIO的患者，需積極尋找導緻TIO的責任腫瘤病竈，一旦定位明确，首選手術治療，手術不能緩解或無法手術的患者可口服磷酸鹽（中性磷合劑） 和活性維生素D治療，或可考慮針對FGF23 的靶向治療，如FGF23的單克隆抗體。阿德福韋酯或其他藥物及毒物所緻範可尼綜合征的患者，需停止相關藥物或毒物接觸。必要時可予以磷酸鹽（中性磷合劑）和活性維生素D治療，如果合并腎小管酸中毒者可同時予以枸橼酸合劑或碳酸氫鈉糾正酸中毒。

「遺傳性低血磷性佝偻病/骨軟化症」的治療

一、常規治療

（1）兒童患者：

①磷酸鹽（中性磷合劑）：磷酸鹽補充是低血磷性佝偻病的基本治療，磷酸鹽的治療劑量因年齡和表型嚴重程度的不同而不同，目前尚未就口服磷酸鹽的最佳劑量達成共識。但是，根據表型嚴重程度，推薦的口服磷酸鹽起始劑量（以元素磷計算）為每天 20~60 mg/kg（每天0.7~2.0 mmol/kg）。早期治療者預後更佳。磷酸鹽補充劑可以是含有鈉鹽和（或）鉀鹽的口服液、膠囊或片劑。由于現有磷酸鹽制劑的磷含量差異巨大，因此給藥劑量應始終以元素磷含量為基礎。

我國尚無磷酸鹽的膠囊和片劑，多數采用中性磷酸鹽緩沖液（或稱磷酸鹽合劑），常用的配方有：

A. 磷酸氫二鈉（Na2HPO4·12H2O 73g或 Na2HPO4 29g）＋磷酸二氫鉀（KH2PO4 6.4g）加水至1000 mL，每 100 mL 中含元素磷 779 mg；

B. 19.3％磷酸氫二鈉和2.05%磷酸二氫鉀的混合溶液，每 100 mL中含元素磷 4.74g。口服磷制劑後，血磷水平迅速升高，常在 60~90 min達到高峰，在4H内恢複至基線濃度。因此，應盡可能頻繁地服用磷酸鹽，如每日4~6次，以維持血磷水平較為穩定。口服磷酸鹽制劑并不能使空腹磷酸鹽水平達到正常，如需監測可考慮在服用磷酸鹽後1~1.5H留取血樣測定，但通常不将血磷水平恢複正常作為治療的目标。對于發生骨骼變化前即被确診的嬰兒，其治療目标是預防佝偻病。

低血磷性佝偻病的患者需監測佝偻病的活動程度，目标是使ALP水平降至正常和佝偻病的影像學評分恢複至正常。同時，患者的骨痛和無力症狀減輕，生長加速，下肢畸形糾正和牙齒健康狀況改善。磷酸鹽和鈣可在腸道内結合沉澱，進而減少前者的吸收，故不應與鈣補充劑或鈣含量高的食物（如牛奶）同服。由于服用磷酸鹽後，血磷一過性升高會刺激PTH的分泌，長期用藥可能引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，加重腎性失磷，故口服磷酸鹽制劑時，常同時使用活性維生素D。

②活性維生素 D及其類似物：除口服磷酸鹽外，還需服用活性維生素D或其類似物（骨化三醇或阿法骨化醇），目的是糾正體内活性維生素D生成不足，進而預防繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加腸道對磷的吸收。骨化三醇推薦劑量為 20~60 ng∙ kg－1∙ d－1，分為每天2次用藥。阿法骨化醇的等效劑量為骨化三醇的1.5~2.0倍，由于其半衰期較長，可每天1次用藥。幼兒期和青春期（生長階段）所需的劑量較高，可根據血清ALP和PTH水平以及尿鈣排洩量來調整劑量。活性維生素D及其類似物可促進生長和骨骼愈合，但會增加高鈣尿症和腎鈣質沉着的風險。

反之，活性維生素D劑量不足通常會導緻腸道鈣吸收降低，尿鈣排洩量降低，持續存在的佝偻病以及 ALP 和（或） PTH 水平升高。HHRH的患者不推薦使用活性維生素D及其類似物。

③普通維生素D：在活性維生素D應用于臨床之前，低血磷性佝偻病/骨軟化症的治療，需要很大量的普通維生素D，每天的用量甚至達到 10萬~20萬IU，因此此類疾病一度被稱為“低磷抗維生素D性佝偻病”。但是活性維生素D使用以來，就沒必要再使用超大劑量的維生素D來治療此病。針對部分低血磷性佝偻病/骨軟化症可能存在維生素D缺乏，建議使用普通維生素 D2或 D3制劑補充，使血 25 羟維生素D的水平保持在30ng/mL以上。

④鈣劑：保持患兒的鈣攝入量能達到各年齡段推薦攝入量範圍即可。通常飲食中的鈣攝入即可滿足鈣需求。對于佝偻病嚴重、鈣攝入不足的患者可以考慮短期補充鈣劑（3 個月左右）。不推薦給低血磷性佝偻病/骨軟化症額外補充鈣劑，因為會增加腎髒鈣化和腎結石的風險。HHRH的患者不建議額外補充鈣劑。

（2）成年患者：

對于無症狀、無反複牙周炎和牙周膿腫和近期無骨骼或口腔科手術或經臨床判斷骨軟化症活動度不高（血ALP不高）的成年低血磷性佝偻病/骨軟化症患者，通常無需活性維生素D和中性磷等治療。因為上述治療除增加患者負擔外，還可能出現繼發性甲旁亢、腎髒鈣化和結石的風險。

對于有症狀（肌肉無力、骨骼和關節疼痛）、反複牙周炎和牙周膿腫、近期進行骨骼或口腔科手術或經臨床判斷骨軟化症活動（血ALP升高）的成年低血磷性佝偻病/骨軟化症的患者，建議使用活性維生素D和磷酸鹽常規治療。這些治療可改善疼痛、減輕骨軟化症和減少牙周炎和牙周膿腫發病頻率。成人低血磷性佝偻病/骨軟化症建議使用骨化三醇 0.25~0.75 μg/d 或阿法骨化醇 0.5~1.5 μg/d。磷酸鹽補充劑的劑量應為750~1600mg/d（基于元素磷含量确定），分2~4次服用。為避免胃腸道不良反應，應從小量開始，逐漸增加劑量。

普通維生素D的使用同一般人群相仿，需要注意糾正維生素D缺乏，将25OHD的水平維持在30ng/mL以上。推薦成年低血磷性佝偻病/骨軟化症保持正常鈣攝入和低鈉飲食，以減少尿鈣排洩。

（3）妊娠及哺乳期：建議低血磷性骨軟化症的婦女在妊娠和哺乳期接受常規的磷酸鹽（中性磷）和活性維生素D治療。之前未接受常規治療者建議開始治療，已經接受治療者除注意調整劑量，孕期和哺乳期所需的磷酸鹽的劑量可能需要适當增加，最高可達2000mg/d。孕期和哺乳期患者治療中應進行較密切的生化指标監測。

（4）常規治療的不良反應：口服磷酸鹽的常見不良反應有腹痛和腹瀉，從小劑量開始逐漸滴定增加劑量有助于減少或避免胃腸道反應。長期口服磷酸鹽治療可刺激PTH的分泌，導緻繼發性甲旁亢甚至發生三發性甲旁亢的可能。為避免長期治療繼發性甲旁亢的發生，強調在治療中需要監測血PTH的水平，療效的監測中不應以血磷的糾正為目标，及時加用或調整活性維生素D的劑量，否則容易導緻中性磷過量和誘發繼發性甲旁亢。一旦患者出現三發性甲狀旁腺功能亢進，應考慮甲狀旁腺切除。長期補充磷酸鹽和使用活性維生素D常規治療可能引起腎鈣質沉着或腎結石。腎鈣質沉着發病風險與口服磷酸鹽日劑量呈正相關，而其與活性維生素D治療劑量是否相關尚不明确。治療中需要監測24H尿鈣或次尿鈣的濃度，尿鈣水平應＜4 mg/kg 24H或尿鈣/肌酐＜0.3 mg/mg。每年監測腎功能和泌尿系超聲。

二、生長激素

國外研究顯示，XLH患者終身高男性為（143.7 ±8.56）cm，Z-值－3.7 ± 1.62，女性為（140.8 ± 7.46）cm，Z-值－2.54 ± 1.42，均顯著低于正常人。由于生長激素可以促進腎小管對磷的重吸收使血磷升高，但是長期治療提升血磷的作用不顯著，同時生長激素治療可能促使生長速度提高，可作為低血磷性佝偻病/骨軟化症的輔助治療。但是是否将生長激素用于低血磷性佝偻病/骨軟化症的治療尚存在争議。其有益作用可能促使生長速度提升，改善患者的身高。不利作用包括可能使佝偻病加重、下肢畸形加重、不能改善終身高。因此并不将重組人生長激素（rHGH）作為低血磷性佝偻病的常規治療。但是對身高極低的患者（Z-值＜－2.4）采用生長激素治療可能獲益更多。

另外，有文獻報道SLC34A3突變導緻的HHRH類型，重組人生長激素似乎可使患者身高受益。

三、骨科治療

（1）兒童患者：随着對低血磷性佝偻病認識的提高，多數患者可能得到早期診斷和規律治療，下肢畸形的發生和嚴重程度均明顯改善。多數患者可能無需骨科手術治療，但還是推薦骨科醫生早期參與多學科診療團隊，決定是否對患者給予手術幹預。骨科手術僅限于那些經過正規的藥物治療仍不能矯正畸形的患者。6歲以下的患者即使有較嚴重的下肢畸形，也建議先使用藥物治療，因為藥物治療可能使下肢畸形得以矯正。如果患者在停止生長後仍存在嚴重的下肢畸形可以考慮采用截骨正畸手術。部分醫療中心對處于生長期的患兒開展低創骨骺引導性生長手術，将 8 字闆置于生長較快側的骨骺生長闆的上下端，抑制植入側的生長，随着患兒的生長下肢骨骼畸形和下肢的長度逐漸矯正。但必須密切監測，及時取出内置8字闆，防止矯枉過正。

建議至少藥物治療12個月以後再選擇性行手術治療，對于經過藥物優化治療後存在持續性畸形的，建議考慮手術治療，嚴重的下肢畸形可以通過在畸形的部位進行截骨治療，但截骨術并發症較多且容易複發畸形。不建議使用石膏治療 X-連鎖低磷血症患兒的下肢畸形。在患兒早期可進行引導生長微創手術。在手術中，将一個小的金屬闆放置在骨骺的骨内側或外側表面（用于治療外翻或内翻畸形），然後在兩側放置一顆螺釘，最後可以使靠近骨骺的地方垂直生長，随着時間的推移，骨呈對稱生長，可以慢慢矯正畸形。引導生長術取決于兒童剩餘的骨生長潛力，因此必須在骨骼發育成熟（女孩14歲和男孩16歲）前至少2~3年實施，當手術在兒童晚期或骨骼成熟後進行時，截骨術的并發症減少。

（2）成年患者：成年患者如果存在嚴重的下肢畸形或發生病理性骨折時建議手術，因為單純藥物治療很難再使低血磷性骨軟化症患者的骨骼畸形得以矯正。同時對于嚴重關節畸形、關節炎、或嚴重的附麗病導緻關節功能障礙的患者推薦實施人工關節置換術。部分患者會出現嚴重的椎體功能障礙、椎管狹窄等，病情嚴重，影響患者生活質量者建議行手術治療，以緩解相關的壓迫症狀。對于低血磷性骨軟化症的成年患者在手術前後均建議繼續或開始正規的藥物治療。如果之前沒有接受藥物治療的患者建議在手術前至少3~6個月進行藥物治療，手術後繼續藥物治療至少半年或至骨愈合。藥物治療會促進骨科手術愈合和防治人工關節松動。

四、其他需要處理的情況

（1）口腔健康：幾乎所有低血磷性佝偻病/骨軟化症患者均存在口腔健康問題，必須予以高度重視。低血磷性佝偻病/骨軟化症患者存在牙本質和牙釉質的缺陷，導緻口腔和牙髓腔的保護屏障缺陷，易于出現自發性牙髓感染。患兒表現為乳牙的萌出延遲，換牙時恒牙萌出延遲，牙齒擁擠，排列不整齊，反複多發的牙周膿腫或牙龈炎。成年患者會出現牙齒過早脫落，嚴重者全口牙齒脫落。牙 X 線片上可見乳牙或恒牙的牙髓腔增大，且牙髓角變長[54，89] ，牙周的硬骨闆缺失，牙齒周圍的牙槽骨往往減少。

正規的藥物治療可能減少低血磷性佝偻病/骨軟化症患者的口腔并發症。注意口腔衛生，建議每次餐後刷牙，每天刷牙 2~3 次。定期口腔檢查，保持口腔衛生。牙周膿腫或牙龈炎發作時可使用抗菌素。必要時可以考慮拔牙或根管治療。為了防止細菌通過牙釉質的微裂隙侵入牙本質和牙髓，建議對兒童低血磷性佝偻病患者進行乳牙和恒牙的咬合面封閉治療。牙齒畸形的患兒進行正畸治療時，必須注意口腔衛生并堅持針對低血磷性佝偻病的常規藥物治療。成年患者進行相關的口腔操作時如拔牙、植牙等，均建議堅持常規的藥物治療。

（2）聽力減退和顱骨異常：低血磷性佝偻病/骨軟化症的患者可能出現聽力減退、發作性耳鳴、耳聾和眩暈。可能與廣泛性骨硬化、岩骨增厚以及中度内耳道（特别是中部）狹窄有關。其治療與其他原因導緻的聽力異常相似。大約有三分之二的低血磷性佝偻病的患兒會發生顱縫早閉，但多數無症狀也無需特殊處理。但極少部分患兒會表現出顱高壓的症狀，需要腦外科處理。約四分之一的低血磷性佝偻病/骨軟化症患者進行MRI或CT檢查時，會發現小腦扁桃體下疝畸形（Chiari畸形Ⅰ型），極少數患者可表現出下腦幹和上頸髓壓迫，和（或）導緻脊髓空洞症的表現，需要神經外科處理。

（3）葡萄糖和脂代謝功能受損：低血磷性佝偻病/骨軟化症的患者有可能伴有肥胖、葡萄糖和脂代謝功能受損。其原因尚不清楚，可能與患者活動能力較低、運動減少有關。兒童患者在發生骨折之後、正畸手術後不能正常活動，或腫瘤性骨軟化症的患者發生骨折或活動受限，不能下床活動時容易出現肥胖、糖耐量受損甚至糖尿病。應積極治療，盡早恢複患者的活動能力，控制飲食，減輕體重，必要時予以相應的降糖治療。

五、新療法

近年來，一些治療低血磷性佝偻病/骨軟化症的新型藥物正在不斷被開發和用于臨床。全人源性FGF23單克隆抗體———布羅索尤單抗（Burosumab）在繼歐盟、美國、日本等上市用于低血磷性佝偻病/骨軟化症的治療後，該藥于2021年1月已經經我國國家藥品監督管理局批準用于治療成人和1歲及以上兒童X-連鎖低磷血症（XLH）的治療，同年3月獲批用于TIO的治療。其他旨在抑制高水平FGF23發揮效應的藥物亦正處于研發階段，部分新藥可能會在未來幾年進入臨床。例如，FGF23受體拮抗劑NVP-BGJ398目前已進入研發後期。另外，研究還确定了多個其他潛在的藥物治療靶點，包括拮抗已知的可抑制骨礦化的多肽以及調節FGF23蛋白的表達。以下就布羅索尤單抗治療做如下推薦。

（1）兒童患者：布羅索尤單抗用于治療≥1歲兒童的低血磷性佝偻病患者。布羅索尤單抗治療兒童低血磷性佝偻病的臨床效果包括：血磷水平上升至年齡-相關正常值範圍的下限以上；TmP/GFR顯著升高，血1，25（OH）2D水平升高；佝偻病嚴重程度顯著降低[基于佝偻病嚴重程度評分（RSS）和放射學總體印象變化（RGI-C）評分結果判定]；體能顯著改善[基于6分鐘步行試驗（6MWT）中的步行距離測定結果]；患者報告疼痛和功能殘疾[采用北美小兒骨科學會兒科結局數據收集量表（PODCI）測定]也顯著減少。

布羅索尤單抗推薦的起始劑量方案是 0.8 mg/kg，四舍五入至最接近的10mg，每2周1次。最低起始劑量為10mg。在開始本品治療後，在治療的前3個月每4周測定 1次空腹血磷，此後酌情進行測定。如果血磷高于各年齡段的參考值下限且低于5 mg/dL（1.61mmol/L），則繼續使用相同劑量進行治療。在劑量調整後4周重新評估空腹血磷水平。本品劑量調整間隔不應小于每4周1次。

如果血磷低于所在年齡段的參考值下限，則根據表3中所示的給藥方案，可逐步增加劑量，每2周給藥1次。

表 3 兒童給藥逐步增加劑量的方案

如果血磷高于5 mg/dL（1.61mmol/L），則停用下一劑，并在4周内重新評估血磷水平。患者的血磷水平必須降至各年齡段的參考值下限，才可重新開始本品治療。一旦血磷低于相應年齡段的參考值下限，則可按停藥前大約一半的起始劑量（最大劑量為40 mg）重新開始治療，每2周1次。在劑量調整後4周重新評估血磷水平。如果重新開始給藥後血磷水平仍低于各年齡段的參考值下限，則可以根據附表1調整劑量。

（2）成年患者：布羅索尤單抗治療成年低血磷性骨軟化症-相關骨痛患者的結果表明布羅索尤單抗短期治療（6~12 個月）的結局如下：可使 TmP/GFR顯著升高，血清磷酸鹽水平上升至正常值範圍，同時1，25（OH）2D 水平升高；骨軟化症治愈以及活動性骨折和假性骨折愈合加速；以及僵硬度顯著減輕[采用加拿大西安大略省和麥克馬斯特大學骨關節炎評分（WOMAC）僵硬度分量表測量]。但是與安慰劑治療相比，WOMAC體能分量表和簡明疼痛量表評分的減少并未見顯著差異。

值得注意的是，成年低血磷性骨軟化症患者大部分是輕症或無症狀，以上臨床研究結果主要針對中、重度骨痛的患者，這些研究結果可能難以外推至真實世界患者。

成人的推薦劑量方案為 1mg/kg，四舍五入至最接近的 10 mg，每4周1次。在開始本品治療後，在治療的前3個月每月評估 1次空腹血磷（在給藥後2周測定），此後酌情進行測定。如果血磷在正常範圍内，繼續使用相同劑量進行治療。如果血磷高于正常值上限，則停用下一劑，并在4周後重新評估血磷水平。患者的血磷必須低于正常值下限才能重新開始本品治療。一旦血磷低于正常值下限，則可按停藥前大約一半的起始劑量（最大劑量為 40 mg）重新開始治療，每4周1次。在劑量發生任何變化後2周重新評估血磷水平。本品劑量調整間隔不應小于每4周 1次。

布羅索尤單抗最常見的不良反應是注射部位反應、頭痛和四肢疼痛。應在布羅索尤單抗治療開始前至少1周時停止常規治療，以進行藥物洗脫，并證明空腹血磷水平低于相應年齡的正常參考範圍。兒童和成人的藥代動力學和藥效學研究結果相似，藥物半衰期約為19d，布羅索尤單抗血清濃度達峰時間為注射後 7~11d，與血清磷酸鹽水平和 TmP/GFR升高時間平行，從而支持其藥代動力學與藥效學直接相關。因此，建議監測劑量滴定期間2次注射給藥時點間（理想時點是末次注射後7~11d）的空腹血清磷酸鹽水平，以避免高磷血症。穩定劑量治療3個月後，建議監測注射給藥前的磷酸鹽水平，以檢測有無低血磷症。布羅索尤單抗劑量的調整頻率不應超過每4周1次，建議采取至少2個月的較長間隔進行劑量調整。如治療開始前的磷酸鹽水平在年齡-相關正常參考範圍内或合并嚴重腎功能不全時（因為此類患者有發生高磷血症的危險），不得給予布羅索尤單抗治療。應将空腹血磷水平目标設定為相應年齡的正常參考範圍下限，以減少異位礦化的風險。

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