随着人類紅細胞的成熟，它們會失去所有的DNA和細胞器，這樣精簡的細胞結構激發了一種傳統觀點，即“紅細胞是惰性的血紅蛋白袋，除了遞送氧氣外幾乎無能為力”。然而，當大約30萬億的人類紅細胞在血液中遊弋并為組織提供氧氣時，它們可能也在做生物學家沒有預料到的事情：掃描感染和損傷的信号。一些新的發現表明，紅細胞可以從微生物入侵者或受損組織中捕獲可疑的DNA，并警告免疫系統有危險，這将極大擴展紅細胞的作用。

原則上，紅細胞可以成為人體的良好護衛者，這不僅因為它們的數量，還因為它們能穿透器官和組織的角落和縫隙。研究人員發現，一些脊椎動物，如魚類和鳥類，會利用紅細胞進行防禦，甚至利用它們對抗病原體。但在人類和其他哺乳動物中，紅細胞發揮免疫作用的證據仍沒有定論。

2018年，美國賓夕法尼亞大學的重症監護醫師及研究者Nilam Mangalmurti的團隊發現了一條線索。他們确定紅細胞含有一種被稱為toll樣受體9（TLR9）的分子傳感器，它能識别并粘附含有胞嘧啶-鳥嘌呤二聚體（CpG基序）的DNA分子。受損的人類細胞釋放出這種DNA，細菌和其他病原體的DNA也富含CpG基序，它們會引起強烈的免疫系統反應，不過當時研究人員将此反應主要歸因于也含有TLR9的白細胞。

近期（10月20日），Mangalmurti團隊在Science Translational Medicine發表的最新研究表明，紅細胞也參與了其中。該研究不僅證明了紅細胞是先天免疫中至關重要的一員，還解釋了為什麼在發生全身炎症後總伴随貧血。

來源：Science Translational Medicine

Mangalmurti博士說：“貧血很常見，它影響到世界上約四分之一的人口。急性炎症性貧血通常在感染後早期出現，如引起瘧疾的寄生蟲感染。很長一段時間以來，我們不知道為什麼人們在因敗血症、創傷、COVID-19、細菌感染或寄生蟲感染而病危時會患上急性貧血。這些發現首次解釋了急性炎症性貧血的發病機制之一。”

Toll樣受體（TLR）是一類通過激活細胞因子産生等免疫反應在免疫系統中發揮關鍵作用的蛋白質。Mangalmurti團隊先前隻在紅細胞的胞内檢測到TLR9。這次，他們成功在小鼠和人的紅細胞表面都檢測到了，并且發現在哺乳動物紅細胞中TLR9的表達很保守，DNA結合結構域在細胞表面。

紅細胞中的TLR9（綠色）。（來源：Science Translational Medicine）

接着的多個實驗證明了人類紅細胞可以結合病原體DNA，且敗血症患者紅細胞表面的TLR9與健康供者的相比明顯增加。

由于紅細胞形态改變是敗血症、危重病和最近報道的兒童多系統炎症綜合征（MIS-C）的共同特征，Mangalmurti團隊又研究了CpG對紅細胞形态和功能的影響。數據表明CpG DNA結合以TLR9依賴的方式改變紅細胞形态。在存在低濃度細胞外CpG DNA的情況下，紅細胞形态學上保持不變。然而，CpG含量的增加導緻紅細胞畸形。另外，攜帶CpG也使紅細胞的滲透脆性降低。

高劑量CpG改變紅細胞形态。（來源：Science Translational Medicine）

不僅如此，紅細胞與CpG結合還會導緻CD47檢測缺失。紅細胞的存活由多種因素決定，包括膜完整性、磷脂酰絲氨酸外化（externalization）和CD47表達。當血液通過脾髒時，巨噬細胞通常會吞噬衰老和受損的紅細胞。如果健康的紅細胞表面顯示一種特殊的“别吃我”蛋白（CD47），就能使它們避免被清除。但是，結合CpG DNA的紅細胞由于丢掉了這一“免死金牌”，則會被巨噬細胞加速清除，這一過程也啟動局部和全身免疫反應。

進一步通過小鼠體内實驗表明，紅細胞TLR9介導的CpG DNA傳遞驅動先天免疫反應。接受結合CpG DNA的紅細胞注射的小鼠，6小時後其血漿中IFN-γ和IL-6水平顯著提高。

來源：Science Translational Medicine

總的來說，這些發現揭示了紅細胞在炎症中的重要作用。在炎症環境下，紅細胞能夠通過細胞表面的TLR9識别并結合血液裡遊離的CpG DNA分子，再由巨噬細胞清除掉結合着大量CpG DNA的紅細胞，從而緩解炎症。而紅細胞與CpG DNA的結合，也能引起先天免疫反應。

Mangalmurti提出，防止不可控的CpGDNA粘附在紅細胞TLR9上的藥物可用于治療貧血。同時，她和同事們也正在調查粘附在紅細胞上的CpG DNA是否有助于診斷感染。

繼作為藥物遞送載體後，紅細胞又被确定了新的免疫功能。Mangalmurti确信，生物學家們最終将以全新的眼光看待這些氧載體。

參考資料：

1# L. K. METTHEW LAM et al. DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. (2021)

2# Study finds red blood cells play significant role in immune system through discovery of DNA-binding capability（來源：Medicalpress）

3# Red Blood Cells Activate Innate Immune System（來源：TheScientist）

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!