近年來，腫瘤免疫療法在醫療界大放異彩，免疫治療是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環，恢複機體正常的抗腫瘤反應，從而清除腫瘤細胞的一種治療方法。近日，治療B系急性淋巴細胞白血病（B-ALL）“T細胞定向”免疫療法的明星藥物——Blinatumomab出圈了！

Blinatumomab是首個雙特異性T細胞銜接器（BiTE）技術免疫療法，可以通過雙特異性結合B-ALL細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3，激活内源性T細胞，導緻CD19陽性的ALL腫瘤細胞定向裂解，從而達到治療ALL的目的¹。近日，醫脈通特邀蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授為大家深入解讀首個BiTE抗體——Blinatumomab的前世今生，以下是詳細内容。

專家簡介

吳德沛 教授

主任醫師、教授、博士生導師

蘇州大學附屬第一醫院血液科主任

國家血液系統疾病臨床醫學研究中心常務副主任

江蘇省血液研究所副所長

蘇州大學臨床醫學研究院副院長

蘇州大學造血幹細胞移植研究所所長

第十三屆全國政協委員

中華醫學會血液學分會主任委員

中華醫學會内科學分會常務委員

中國醫師協會血液科醫師分會副會長

BiTE技術的發展

關于雙特異性抗體（BiAb）的理論最早由Nisonoff和他的合作者在1960年首次提出，但由于成藥率很低，此後多年，免疫療法依然是單克隆抗體的天下²。1980 和1990年代，有一種新的雙特異性抗體技術被提出，Peter Kufer等人将兩個或多個單鍊可變片段（scFv）相互串聯，與普通的抗體相比，每個肽鍊的體積與分子量大大減少，這樣發展出來的分子被稱為BiTE³。

BiTE是雙特異性抗體中最具代表性的一個亞類，由于BiTE相對分子質量小，容易穿透腫瘤組織，理論上可以識别并結合靶細胞的任何腫瘤标志，因此可以針對不同靶細胞選擇其特征性的表面抗原，增強T細胞殺傷靶細胞的特異性⁴。而且，BiTE還能夠延長T細胞在骨髓、肝髒和脾停留的時間，這樣T細胞可以最大化其在血液中殺死白血病細胞的毒性功能⁵。

德國Micromet（Amgen收購）公司是最早開發BiTE平台的公司之一，1998年，Micromet研發出了基于BiTE平台的Blinatumomab，此後，Blinatumomab一路披荊斬棘完成了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，成為首個BiTE技術藥物⁶。

CD19和CD3抗體組合是雙抗界的“黃金搭檔”

1 CD19是B-ALL免疫治療的重要靶點

CD19分子是最早發現的B淋巴細胞表面标記之一，别名為Leu-12，于1983年被N aderl等發現，其化學性質為跨膜糖蛋白。CD19在B淋巴系統惡性腫瘤如急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤中廣泛表達。而在粒細胞、單核細胞、漿細胞 、T細胞及其他組織中則沒有表達。其中ALL患者中CD19表達率為80%，B細胞淋巴瘤為88%，B-ALL中CD19表達率最高為100%⁷。CD19已經成為B-ALL免疫治療最重要的靶點之一。近年來，雖然有一些抗CD19單抗出現，但仍存在很多問題，遠不能滿足臨床需求。

2 CD3抗體是殺滅腫瘤細胞的“導彈”

衆所周知，T淋巴細胞參與控制腫瘤生長，是免疫治療的重要組成部分，但T細胞不表達FC-γ受體，常規mAbs并不能與T細胞結合，隻有與T細胞表面抗原結合的特異性抗體才能激活T細胞。CD3分子是T細胞的重要标志，可以與TCR以非共價鍵結合形成TCR-CD3複合物，CD3抗體識别抗原表位位于CD3複合物的ε鍊，把TCR與抗原結合後産生的活化信号傳遞到細胞内，誘導T細胞活化，進而殺傷腫瘤細胞⁸。

3 CD19×CD3雙抗是B-ALL患者體内“長了眼睛的導彈”

将抗CD19和抗CD3單抗的特性結合形成的雙功能抗體，一方面可以特異性結合腫瘤相關抗原 ，另一方面具有免疫效應細胞表面分子的結合能力，可以使效應細胞有效靶向殺滅腫瘤細胞。這種聯合應用可能超越化療産生更高效的殺傷作用 ，對臨床治療具有非常重要的意義⁶。

Blinatumomab是首個同時靶向CD19和CD3的雙特異性BiTE抗體，通過雙特異性結合B-ALL細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3，介導T細胞和腫瘤細胞間形成突觸，上調細胞粘附分子，産生溶解蛋白，釋放炎性細胞因子，激活内源性T細胞，促進T細胞的增殖，導緻CD19 細胞重新定向裂解¹。

Blinatumomab的作用機制

總結

Blinatumomab作為首個BiTE技術藥物，是免疫治療藥物發展的裡程碑。美國FDA已批準Blinatumomab用于治療MRD陽性B細胞前體ALL兒童/成人患者和複發難治B細胞前體ALL兒童/成人患者。此外，FDA還授予其突破性藥物和優先審查認定，并獲得孤兒藥資格¹。目前，Blinatumomab已經通過了中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評，即将在中國獲批上市，期待在未來Blinatumomab可以造福更多中國B-ALL患者。

參考資料：

1. BLINCYTO® (Blinatumomab) prescribing information.

2. NISONOFF A, WISSLER FC, LIPMAN LN. Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody. Science. 1960 Dec 9;132(3441):1770-1.

3. Kufer P, Lutterbüse R, Baeuerle PA. A revival of bispecific antibodies. Trends Biotechnol. 2004 May;22(5):238-44. doi: 10.1016/j.tibtech.2004.03.006. PMID: 15109810.

4. 高潔, 吳丹, 李姝,等. 雙特異性抗體Blinatumomab治療B淋巴細胞腫瘤的研究進展[J]. 實用腫瘤雜志, 2017, 032(003):279-283.

5. Bargou R, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008 Aug 15;321(5891):974-7. doi: 10.1126/science.1158545. PMID: 18703743.

6. Nagorsen D, Kufer P, Baeuerle PA, Bargou R. Blinatumomab: a historical perspective. Pharmacol Ther. 2012 Dec;136(3):334-42. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.07.013. Epub 2012 Aug 24. PMID: 22940266.

7. 師越, 王冬梅, 廖曉龍. CD19分子的研究進展及臨床應用[J]. 國際免疫學雜志, 2015, 38(002):156-160.

8. 曹雪濤等.醫學免疫學第3版.人民衛生出版社.2015.123.

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