來源：中國骨質疏松雜志2021年12月第27卷第12期

作者：彭斯偉1，宋敏1,2，範凱1，懂萬濤2，宋志靖1,2，王凱1

單位：1.甘肅中醫藥大學 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院

鐵作為人體生命活動中重要的微量元素之一，其正常的代謝活動在人體内至關重要。鐵代謝異常會增加許多骨骼疾病的發病率，尤其是骨質疏松症。鐵代謝紊亂不僅促進破骨細胞分化和成骨細胞凋亡，還會抑制成骨細胞的增殖和分化，最終破壞骨重塑的平衡。鐵代謝紊亂可使骨的強度和密度降低，增加骨質疏松症的發病率。本文綜述了鐵過載和鐵缺乏對骨質疏松症的影響以及鐵代謝紊亂對骨質疏松症的作用機制的研究進展。闡明鐵代謝與骨質疏松症的關系，可為臨床治療和新藥開發提供思路。

鐵代謝；鐵過載；鐵缺乏；骨質疏松症

鐵元素是重要的微量元素之一，對人體的生命活動起着關鍵的作用。鐵代謝對于許多正常生理活動功能都起着至關重要的作用，如果鐵代謝異常則會導緻許多疾病發病率升高，例如感染性疾病、貧血、心髒病、骨病和認知水平障礙等[1-5]。

骨質疏松症是一種由于多種原因引起的系統代謝性、慢性疾病，其特點是骨量減少、骨的微結構改變并且容易發生骨折。近年來，許多研究表明骨質疏松症與鐵元素代謝異常存在很大的關系[2,4,6-7]。鐵代謝紊亂會影響骨自身内穩态，例如鐵過載會加速破骨細胞分化與成骨細胞凋亡的過程；鐵過載會抑制成骨細胞的增值與分化；鐵缺乏則會影響膠原蛋白和維生素D的代謝。

1.1 細胞鐵的代謝

鐵由于其氧化還原的特性，能夠作為蛋白質的輔助因子或結構元素之一。鐵作為電子供體和受體的這種特殊的能力，使其在生物學中有着不可替代的作用，如氧氣輸送、細胞呼吸和DNA的合成[8]。鐵主要通過腸上皮細胞吸收進入人體内，先由膜鐵轉運蛋白（ferroportin, FPN）轉運到細胞基底外側，腸上皮細胞再通過二價金屬轉運蛋白1（DMT1）穿過小腸使鐵進入體内循環[9]。細胞中的鐵水平處于動态的平衡狀态，鐵儲存是使細胞内鐵維持穩态的重要組成部分，它使鐵以無毒形式分離儲存在體内，并為之後鐵的代謝提供儲存庫[10]。細胞内的鐵儲存主要由鐵蛋白進行[11]，鐵蛋白可以大大增加細胞中鐵的水平，使細胞具有很強的隔離鐵的能力。亞鐵離子在氧化酶的輔助下通過FPN轉運出細胞，氧化成鐵離子，并與轉鐵蛋白（Tf）結合，将鐵離子轉運到所需位點。FPN是細胞表面主要且獨特的細胞鐵轉運蛋白[12]。FPN在巨噬細胞和肝細胞中表達較多，參與全身的鐵穩态，且FPN在局部鐵調節中起核心作用。因此，FPN紊亂可能導緻組織損傷，但不會改變全身鐵的水平[13]。對于FPN，鐵輸出的結構和分子機制現有研究較少；在過去的研究中，較為合理的解釋是在鐵氧化酶的促進下，亞鐵離子被FPN氧化、壓縮和輸出，并持續與主要血漿鐵載體Tf結合[12]。一個Tf可以與兩個鐵離子結合，将鐵離子分布到需要利用的位點，避免其毒性。Tf結合的鐵與轉鐵蛋白受體1（TfR1）結合，并通過網格蛋白介導的内吞作用進入細胞[14]。然後，鐵從内涵體膜上的Tf上脫落，而配體－受體（Tf-TfR1）複合物返回到Tf分離的細胞表面。細胞中的鐵被前體（STEAP）家族蛋白的六跨膜上皮抗原還原為亞鐵離子，通過DMT1進入細胞質後被儲存或利用。Tf-TfR1對大多數細胞鐵的吸收至關重要[15]。

細胞内鐵的平衡受到嚴格調控。鐵缺乏時鐵的供應會達到最大量，而鐵的補充卻有限，鐵過載時則會促進鐵儲存。細胞内鐵主要存在于肝細胞和單核吞噬細胞中[16]。細胞内鐵的代謝平衡主要依賴于鐵調節蛋白（IRPs）（IRP1和IRP2）的調節機制。IRPs是一類調節鐵代謝的RNA結合蛋白，參與鐵轉運和細胞内緩沖系統，并與不穩定鐵池中的鐵傳感螯合，以調節細胞内鐵平衡[17]。細胞内的鐵平衡也受到其他因素的調節，如低氧[18]、細胞因子和激素[19]。

1.2 人體鐵代謝

人體内鐵穩态的維持主要有三種因素調控：飲食調節、儲存調節和促紅細胞生成素的調節。飲食中獲得的鐵主要被腸上皮細胞吸收從而進入人體的循環系統。鐵主要儲存在人體内的肝細胞中，巨噬細胞通過吞噬衰老的紅細胞而獲得鐵并進行傳送。在這一過程中，鐵調素（hepcidin）發揮了巨大作用，鐵調素可以通過控制人體組織和血清中的FPN來調節鐵的平衡[20]。鐵調素與FPN相連接，從而促進FPN的内化和降解，抑制鐵從腸細胞膜與巨噬細胞中釋放出來[21]，導緻從食物中吸收的鐵減少，使巨噬細胞中儲存的鐵增加。如果人體内的鐵元素充足，鐵調素水平就會升高，FPN與鐵在細胞膜上的結合就會減少，如果鐵不足，鐵調素的水平便會降低，FPN與鐵在細胞膜上的結合便會增加[22]。鐵調素與促紅細胞生成素調節因子關系密切。在人體中，紅細胞的生成是鐵消耗的主要原因。紅細胞生成活動可以促進鐵從循環鐵和儲存鐵當中釋放；并增強鐵的吸收，在這個過程當中，促紅細胞生成素調節因子會降低鐵調素的基因轉錄[23]。Erythroferrone是新發現的一種激素，是有核紅細胞對促紅素反應的回應，Erythroferrone會抑制部分由BMP信号通路介導的鐵調素活性，可抑制鐵調素的表達，從而增加鐵的吸收和動員[24-25]。這其中任何一個過程的紊亂都會幹擾鐵的代謝，導緻貧血、鐵塵肺、骨質疏松等疾病的發生[26]。

骨質疏松症是一種全身性代謝性疾病。骨質疏松症的臨床表現為骨量減少和骨微觀結構的退化，導緻骨脆性增加和骨折風險增加。骨穩态主要是維持骨吸收和骨形成之間的穩态。如果骨形成無法填補骨吸收引起的骨缺損，骨質疏松的風險就會大大增加。多種因素的失衡或缺乏會促進骨質疏松症的發展，如雌激素缺乏[27]、鈣流失[28]、維生素D缺乏[29]和鐵缺乏[30]。在過去十年中，研究人員發現破壞性鐵代謝是骨質疏松症的關鍵原因。鐵代謝異常導緻的骨質疏松症主要通過破壞細胞的抗氧化/促氧化的平衡[31]。鐵過載或鐵缺乏會促進破骨細胞分化和成骨細胞凋亡，抑制成骨細胞增殖，最終增加骨質疏松的風險。

2.1 鐵過載與骨質疏松症

鐵是許多細胞運行基本功能所必需的物質。鐵的主要作用是作為血紅蛋白的一部分攜帶氧氣。但機體排洩鐵的能力有限，鐵過載可導緻組織長期損傷。越來越多的證據也表明，鐵過載會顯著影響骨骼的骨量、骨的微觀結構和骨的生物力學等，并增加骨折的發生率[32]。

鐵過載會明顯的損害骨骼。在利用不同動物模型研究鐵過載對骨的影響的研究中發現，用富鐵飼料（乳酸鐵）喂養4周後的大鼠模型中，結果發現大鼠體重明顯下降[33]；鐵過載與大鼠股骨骨密度的下降也有着強相關性[4]；Tsay等[34]在鐵過載引起的骨質疏松症中研究發現，鐵過載可引起小鼠骨微觀結構的改變，如骨小梁體積分數降低、骨小梁厚度降低以及骨小梁間距增加；鐵過載的斑馬魚模型研究顯示，鐵過載會顯著抑制骨形成，并伴随着成骨細胞特異性基因表達降低[7]；Qian等[35]研究發現鐵過載可促進骨基質（I型膠原）降解，在體内引起嚴重的炎症反應，導緻身高增長緩慢、體重減輕、BMI指數降低，引起骨質疏松；骨重塑是骨形成和骨吸收在骨自我更新過程中相互耦合和平衡的過程，在此過程中骨量和骨強度始終保持不變，而鐵過載會抑制骨重塑，最終導緻骨量減低和骨折[36]。

破骨細胞和成骨細胞是參與骨重建的兩種骨細胞。破骨細胞的主要作用是吸收骨組織和産生骨缺損的過程，産生的骨缺損由成骨細胞主動合成新骨填充。而體内過量的鐵可能會破壞骨重塑過程中的平衡[33]。破骨細胞會分泌溶解無機骨的物質來降解骨基質蛋白，以達到吸收骨組織的目的。在此過程中，破骨細胞釋放的氫離子和分泌的蛋白水解酶參與其中，加速了該過程的完成[37]。鐵過載會增加破骨細胞的骨吸收的過程，并減少成骨細胞的骨形成。破骨細胞增殖和分化主要受RANKL/OPG（核因子κB/骨保護素受體的再激活劑）通路調節[38]，RANKL/OPG比值是評估骨量和骨完整性的重要指标。有研究認為骨組織中的鐵離子與破骨細胞的生物活性密切相關，鐵可以加速破骨細胞的分化和活化，并促進骨吸收過程。破骨細胞需要從線粒體中獲得更多的能量來維持生物學功能，而鐵在線粒體的生物合成中起着不可替代的作用。

在體外，鐵離子在RANKL誘導的RAW264.7細胞和骨髓源性巨噬細胞形成破骨細胞中起催化作用[39]。在鐵過載動物模型研究中發現，破骨細胞會增加促進骨質疏松表型向惡化方向發展[33]。骨代謝是新骨的形成和舊骨的吸收，在這個過程中，新骨的形成主要是由成骨細胞完成的。體外實驗證明，過量的鐵對成骨細胞的生物活性具有反向作用[40]，鐵過載對體内成骨細胞的生物活性具有破壞作用[41]。在鐵過載斑馬魚模型中，骨形成受到抑制，同時成骨細胞骨形成的特定基因表達降低，如堿性磷酸酶（ALP）、I型膠原和Runt相關轉錄因子2（Runx2）[7]。ALP是成骨細胞分泌的主要成分之一，在骨礦化中起重要作用，鐵過載會降低ALP在成骨細胞中的表達，導緻骨形成減少。骨膠原是一種生物高分子物質，是骨基質的主要成分。膠原蛋白的任務是維持骨韌性，提供骨營養，減輕礦物質的脆性，并有助于增強骨強度，I型膠原是膠原中最大的一種，約占成骨細胞分泌的細胞外基質蛋白的30%，且Ⅰ型膠原在骨轉換過程中起重要作用。過量的鐵會顯著誘導和加速I型膠原的降解[35]。Runt相關Runx2是骨形成和成骨細胞分化的靶點，主要控制骨特異性轉錄蛋白，如骨鈣素（OCN）、骨橋蛋白、ALP、骨唾液蛋白（BSP）和Ⅰ型膠原[42]。研究[6]表明，50μmol/L濃度的鐵可完全消除成骨刺激誘導的Runx2、OCN和ALP的上調，降低骨形成。

鐵過載導緻細胞内Fenton反應産生更多的活性氧（ROS），遊離亞鐵可通過與H2O2反應生成更多具有強氧化能力的OH自由基，最終導緻細胞氧化損傷[43]。過量的鐵可在ROS的輔助下破壞細胞内抗氧化劑/預氧化平衡系統，進而損傷DNA、蛋白質和脂質[44]。過量的鐵會促進成骨細胞和破骨細胞産生大量的ROS，而ROS會影響成骨細胞和破骨細胞的生理活性，最終破壞骨平衡[45]。過量ROS可激活影響細胞活性的細胞内信号通路[46]，例如，ROS激活細胞内絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路（ERK1/2：細胞外信号調節激酶；JNK：c-Jun-N-terminal kinase；p38 mapk）誘導成骨細胞凋亡，最終導緻骨量下降。ROS還會激活NF-κB和一些蛋白激酶信号通路上調RANKL表達，下調OPG的表達[47]，增加的RANKL/OPG比值，促進破骨細胞活性和分化，最終加速骨吸收[48]。

2.2 鐵缺乏與骨質疏松症

缺鐵是一種影響全球近五分之一人群的疾病，尤其是兒童，缺鐵影響兒童生長發育和人類的免疫系統[49]。在骨代謝中，缺鐵主要影響膠原蛋白的生成和維生素D的代謝[50]。亞鐵可催化一些參與脯氨酸-4-羟化酶和賴氨酸-羟化酶合成I型膠原的酶，這些酶活性受缺鐵影響，導緻I型膠原合成受阻[51]。維生素D對骨骼健康具有重要作用，活性維生素D可增加骨組織對鈣的吸收[52]。維生素D的活化主要由細胞色素P450家族調節，鐵在這些酶的活化中發揮關鍵作用[53]。

此外，鐵缺乏對骨形成具有重要影響，但其分子機制不如鐵過載對骨形成的影響明确。缺鐵主要影響成骨細胞的分化。在以往動物研究中發現重度鐵缺乏将導緻骨代謝失衡[54]，最終形成骨質疏松症、低骨密度和骨礦物質含量降低[55]。有研究表明，低鐵含量的作用具有兩面性。低水平缺鐵有利于骨形成，并能刺激成骨細胞的分化和增殖。但嚴重缺鐵會抑制成骨細胞的活性不利于骨的形成[56]。Lin等[2]報道缺鐵主要通過BMP信号通路影響成骨細胞的分化和增殖。

綜上所述，鐵在骨代謝和骨重塑平衡中具有重要作用。鐵過載或缺乏将影響成骨細胞和破骨細胞的增殖和分化，導緻骨量減少，骨質疏松和骨折風險增加。目前鐵過載引起骨質疏松的機制已被明确研究，而鐵缺乏導緻骨質疏松的機制仍知之甚少。有必要進一步研究鐵缺乏對成骨細胞和破骨細胞分化增殖的影響，闡明缺鐵性骨質疏松症的發病機制，為臨床治療和新藥開發提供思路。

聲明：此文内容及圖片由供稿單位提供，僅供學習交流，不代表骨科在線觀點。

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