02月06日的《熱心腸日報》，我們解讀了 11 篇文獻，關注：免疫治療，m6A，L-岩藻糖，大腸癌，口腔菌，口腔癌，具核梭杆菌，癌症疫苗，瘤内菌群。 ​​

　　于君團隊：靶向YTHDF1增強大腸癌中的抗腫瘤免疫并增強抗PD-1療效 Gut——[31.793]

　　① 多個結直腸癌（CRC）患者隊列中，YTHDF1在癌組織中高表達，并與IFN-γ途徑基因标記與CD8 T細胞浸潤呈負相關；② 3種不同小鼠模型均表明，YTHDF1能促進免疫抑制性腫瘤免疫微環境的形成進而促進CRC生長；③ 機制上，YTHDF1促進p65/RelA表達，激活TNF/NF-κB信号，通過CXCL1-CXCR2軸介導髓系來源的抑制細胞向CRC遷移，并拮抗效應T細胞；④ 靶向YTHDF1能夠增強抗PD-1對MSI-H CRC生長的抑制作用，并能夠克服MSS CRC對抗PD-1治療的耐藥性。

　　【主編評語】

　　破解結直腸癌（CRC）的免疫逃逸機制、提高免疫治療的應答效果對CRC的治療是十分必要的。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物中含量最豐富的mRNA修飾，參與細胞的基礎生命活動及腫瘤發生與進展。作為一種m6A閱讀器蛋白，YTH N6-甲基腺苷RNA結合蛋白1（YTHDF1）在多種腫瘤中表達升高且與不良預後相關，但其在腫瘤免疫微環境中的作用尚不明确。香港中文大學于君教授團隊近日于Gut發表研究文章，闡明了YTHDF1通過m6A-p65-CXCL1/CXCR2軸招募免疫抑制MDSCs形成抑制性腫瘤免疫微環境而促進CRC發展的機制，強調了YTHDF1在CRC發展中的重要作用，并進一步發現靶向YTHDF1能夠協調增強抗PD-1對CRC的治療效果，證實YTHDF1是CRC的潛在治療靶點。（@芥末）

　　【原文信息】

　　Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer

　　2023-01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328845

　　Nature子刊：L-岩藻糖或可增強腫瘤免疫治療效果？ Nature Cancer——[23.177]

　　① 小鼠飼料中補充L-岩藻糖會誘導黑色素瘤細胞中主要組織相容性複合體（MHC）-II蛋白HLA-DRB1岩藻糖化并在細胞表面富集；② 增強的岩藻糖基化可阻斷腫瘤生長并增加腫瘤内免疫細胞（itIC），觸發CD4 T細胞介導itIC增加和抗腫瘤免疫，增強免疫檢查點阻斷療法反應；③ 動物實驗發現L-岩藻糖單獨抑制黑色素瘤效果低于抗PD1，但聯用可獲得增強且持久效果；④ 在患者活組織中，應答者的腫瘤明顯包含具有高水平岩藻糖基化及總的HLA-DRB1腫瘤細胞群。

　　【主編評語】

　　黑色素瘤是黑色素細胞惡變而來的腫瘤，惡性程度高，多發生于皮膚，也可發生在黏膜（包括内髒黏膜）、眼葡萄膜、軟腦膜等不同部位或組織。免疫療法與其他幹預的組合雖然部分改善了單一療法反應受限的問題，但也伴随着嚴重的不良事件。近日，美國坦帕墨菲特癌症治療及研究中心人員在Nature Cancer發表最新研究，結合動物實驗和人類腫瘤活檢組織，發現添加L-岩藻糖可誘導黑色素瘤細胞中MHC-II蛋白HLA-DRB1岩藻糖基化并在細胞表面富集，觸發CD4 T細胞介導的itIC增加和抗腫瘤免疫，增強免疫檢查點阻斷療法反應。總之，該研究表明岩藻糖基化是抗腫瘤免疫的關鍵介質，L-岩藻糖能安全增加itIC和免疫療法功效，值得進一步開發和利用。（@九卿臣）

　　【原文信息】

　　Fucosylation of HLA-DRB1 regulates CD4 T cell-mediated anti-melanoma immunity and enhances immunotherapy efficacy

　　2023-01-23, doi: 10.1038/s43018-022-00506-7

　　調控腸道菌群或可增強CAR T療法的抗腫瘤效果 Molecular Therapy——[12.91]

　　① 在造血性CD19 -A20淋巴瘤和CD19 -B16黑色素瘤兩個小鼠模型中，與單獨使用CART-19相比，接受萬古黴素聯合CD19導向的CART-19治療小鼠表現出更多的腫瘤控制和腫瘤相關抗原的交叉呈遞；② 移植健康人的糞便菌群至預處理小鼠，重現腸道菌群幼稚小鼠中的結果；③ 與未暴露萬古黴素的患者相比，用CART-19并口服萬古黴素的細胞急性淋巴細胞白血病患者有更高的CART-19峰值擴展；④ 使用萬古黴素調控腸道菌群或能改善各種腫瘤的CAR T細胞治療效果。

　　【主編評語】

　　Molecular Therapy近期發表的文章，發現使用萬古黴素對腸道菌群進行調控，可增強CAR-T治療的效果，揭示出腸道菌群對CAR T細胞治療的調控作用。（@章台柳）

　　【原文信息】

　　Modulation of the gut microbiota engages antigen cross-presentation to enhance antitumor effects of CAR T cell immunotherapy

　　2023-01-13, doi: 10.1016/j.ymthe.2023.01.012

　　Cell子刊：口腔細菌在特定結直腸腫瘤中富集 Cell Reports Medicine——[16.988]

　　① 對807份結直腸癌樣本進行轉錄組分析；② 17種瘤内細菌（包括梭杆菌屬的4個菌種）來源于口腔菌群，并在右側、微衛星高度不穩定、BRAF突變腫瘤中富集；③ 在間葉細胞亞型的共識分子亞型4（CMS4）腫瘤中，Fusobacterium animalis（Fa）與腫瘤基因表達的關聯最顯著，Fa與膠原及免疫相關通路的基因表達增加相關；④ 對Fa進行全基因組分析揭示，瘤内Fa表達應激反應基因及黏附因子FadA。

　　【主編評語】

　　Cell Reports Medicine上發表的一項最新研究結果，發現在右側、微衛星高度不穩定、BRAF突變的結直腸癌中，口腔細菌富集；另外，在間葉細胞亞型的結直腸癌中，梭杆菌屬中的Fusobacterium animalis與腫瘤基因表達顯著相關，包括膠原及免疫相關通路的表達增加。（@aluba）

　　【原文信息】

　　Enrichment of oral-derived bacteria in inflamed colorectal tumors and distinct associations of Fusobacterium in the mesenchymal subtype

　　2023-01-26, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100920

　　牙龈卟啉單胞菌如何抑制免疫細胞惡化口腔癌？ Cancer Immunology Research——[12.02]

　　① 在體外及慢性感染小鼠體内，Pg可通過牙龈素依賴性方式增強DC的PD-L1表達；② 機制上，Pg感染通過增加Akt及STAT3的磷酸化，從而上調DC的PD-L1表達，以抑制CD8 T細胞的細胞毒性；③ 在小鼠口腔癌模型中，Pg感染可顯著增加瘤内組織及頸部淋巴結的DC的PD-L1表達，并加劇口腔癌進展，而賴氨酸特異性的牙龈素缺陷Pg突變體則無法誘導上述表型；④ 用抗生素或STAT3抑制劑預處理腫瘤細胞時，Pg的上述作用被減弱。

　　【主編評語】

　　樹突細胞（DC）表達的PD-L1對于腫瘤免疫治療十分關鍵。牙龈卟啉單胞菌（Pg）的定殖可惡化上消化道癌症的進展。Cancer Immunology Research上發表的一項最新研究，Pg感染可通過增強Akt-STAT3信号通路，上調DC的PD-L1表達，以抑制CD8 T細胞的活性，從而加劇小鼠的口腔癌進展。（@aluba）

　　【原文信息】

　　P. gingivalis infection upregulates PD-L1 expression on dendritic cells, suppresses CD8 T cell responses, and aggravates oral cancer

　　2023-01-12, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0541

　　華中科技大學：具核梭杆菌促進口腔鱗狀細胞癌進展的新機制 EBioMedicine——[11.205]

　　① 腫瘤組織測序表明，具核梭杆菌（Fn）普遍定植于口腔鱗癌（OSCC）中，與OSCC進展相關；② Fn常聚集在OSCC的侵襲邊緣，能誘導OSCC細胞産生乳酸并驅動M2樣腫瘤相關巨噬細胞形成，與OSCC的侵襲有關；③ Fn結合OSCC細胞表面的N-乙酰半乳糖胺而激活細胞自噬，下調TBC1D5表達，促進葡萄糖轉運蛋白1的表達和細胞膜定位，增加葡萄糖轉運，使乳酸在胞外基質中積累；④ 雙靶向抑制GalNAc和GLUT1可抑制Fn誘導的OSCC進展，驅動抗腫瘤M1樣巨噬細胞的形成。

　　【主編評語】

　　口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的診斷和治療已取得很大進展，但患者的5年生存率因轉移或複發而仍然很低。口腔菌群是調節OSCC進展的重要因素，而具核梭杆菌（F. nucleatum）在其中發揮的作用尚不清楚。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳莉莉團隊近日在EBioMedicine發表研究文章，指出OSCC腫瘤組織中的具核梭杆菌能夠調節細胞糖酵解和胞外乳酸積累，并揭示了具核梭杆菌影響腫瘤微環境和抗腫瘤免疫從而促進OSCC發展的機制，或能夠為針對性的幹預OSCC提供獨特的臨床策略。（@芥末）

　　【原文信息】

　　F. nucleatum facilitates oral squamous cell carcinoma progression via GLUT1-driven lactate production

　　2023-01-27, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104444

　　中山大學：具核梭杆菌的毒力因子可促進結直腸癌轉移 PLoS Pathogens——[7.464]

　　① 在饑餓條件下，從Fn培養上清中鑒定出一種新型毒力蛋白Fn1079（Fn-Dps）；② 重組Fn-Dps可形成十二聚體，通過鐵競争損傷紅細胞；③ Fn-Dps可上調巨噬細胞的趨化因子CCL2/CCL7表達，以促進Fn在巨噬細胞内存活；④ Fn-Dps可誘導體液免疫應答，但僅有粘膜免疫後産生的高水平SIgA才可提供針對Fn的腸道保護；⑤ Fn-Dps通過CCL2/CCL7誘導的上皮-間充質轉化，促進小鼠的結直腸癌轉移，結直腸癌患者中普遍存在高水平的Fn-Dps抗體。

　　【主編評語】

　　具核梭杆菌（Fn）是一種關鍵的結直腸癌相關細菌。DNA饑餓/穩定期保護蛋白（Dps）是一種細菌鐵蛋白，可在氧化應激中保護細菌DNA。中山大學的張革團隊與劉萬裡團隊在PLoS Pathogens上發表的一項最新研究結果，鑒定出Fn在饑餓條件下産生的一種新型毒力因子——Fn-Dps，後者可通過競争鐵來源，從而損傷紅細胞，并通過誘導巨噬細胞表達趨化因子CCL2/CCL7，從而促進結直腸癌轉移。在結直腸癌患者中，可檢測到高水平的Fn-Dps抗體。（@aluba）

　　【原文信息】

　　Fn-Dps, a novel virulence factor of Fusobacterium nucleatum, disrupts erythrocytes and promotes metastasis in colorectal cancer

　　2023-01-24, doi: 10.1371/journal.ppat.1011096

　　Cell子刊：針對結直腸癌開發具核梭杆菌疫苗 Cell Host and Microbe——[31.316]

　　① 具核酸杆菌（F.n）可調控宿主的基因表達、增殖、自噬、凋亡等，以促進結直腸癌的發生發展；② 疫苗接種策略分為暴露前的預防性接種及暴露後的治療性接種；③ 亞單位疫苗可根據不同具核梭杆菌亞種定制具代表性抗原，Fap2、RadD和Fad是F.n亞單位疫苗的候選抗原，誘導抗體應答以阻斷腫瘤定殖及減輕免疫抑制，并誘導T細胞應答以清除已感染細胞；④ 疫苗可接種給F.n陽性的腫瘤患者，也可聯合抗生素進行治療，還應考慮F.n是否影響宿主的免疫應答。

　　【主編評語】

　　越來越多的證據表明，宿主-微生物互作與癌症的發生及進展相關，尤其是具核梭杆菌在結直腸癌的發生發展中發揮了重要作用。Cell Host and Microbe上發表的一篇評論文章，介紹了可用于結直腸癌治療的幾種腫瘤微生物疫苗，重點讨論了具核梭杆菌疫苗的開發。（@aluba）

　　【原文信息】

　　Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccine to improve colorectal cancer outcomes

　　2023-01-11, doi: 10.1016/j.chom.2022.11.014

　　Cell子刊：抗微生物預防性疫苗用于癌症預防 Cell Host and Microbe——[31.316]

　　① 抗體介導HBV疫苗的保護作用，大幅降低了全球的HBV流行率；② HPV疫苗誘導的抗體應答是亞型特異性的，大幅降低了宮頸癌等疾病的風險，但全球接種率仍有待提高；③ 針對gp350的疫苗對EBV感染導緻的傳染性單核細胞增多症具有保護作用，多抗原疫苗正在研發；④ HCV具高度遺傳多樣性且感染僅限于人類及大猩猩，無适合動物模型，導緻HCV疫苗研發具不确定性；⑤ 幽門螺杆菌疫苗開發進展有限，抗原選擇、接種途徑、誘導抗體或細胞應答等問題仍待研究。

　　【主編評語】

　　約15%的癌症（即每年200萬例）是由微生物感染引起的，97%與幽門螺杆菌、人乳突病毒（HPV）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、EBV相關。Cell Host and Microbe上發表的一篇評論文章，介紹了針對HBV、HPV及EBV的預防性疫苗在減少相關疾病及癌症中的作用，并展望了HCV及幽門螺杆菌的預防性疫苗開發工作。（@aluba）

　　【原文信息】

　　Prospects for preventing cancer with anti-microbial prophylactic vaccines

　　2023-01-11, doi: 10.1016/j.chom.2022.10.016

　　浙大一院Cell子刊：一文讀懂瘤内微生物（綜述） Cell Reports Medicine——[16.988]

　　① 下一代測序、免疫組化、熒光原位雜交、D-丙氨酸标記和組織培養等方法可用于探索瘤内微生物的存在和豐度；② 目前已證實多種腫瘤中存在瘤内微生物，主要是細菌，影響免疫治療及化療效果，影響患者預後；③ 瘤内微生物可作為新型的腫瘤診斷或預後标志物，天然細菌改造得到的工程菌、溶瘤病毒或可用于腫瘤治療；④ 瘤内微生物研究尚且面臨種群特征的準确描述、與腫瘤發展的關系、臨床應用的幹預措施及安全性、不同研究間一緻性有待提高等挑戰。

　　【主編評語】

　　近年來的研究表明腫瘤内微生物存在于多種癌症類型中，是腫瘤的重要組成部分，與腫瘤的發生、發展和轉移有關，也影響腫瘤的治療效果。浙江大學醫學院附屬第一醫院李蘭娟院士團隊近日在Cell Reports Medicine發表綜述文章，總結了腫瘤内微生物的特點及其在各種腫瘤中的作用，簡要總結了腫瘤内微生物現有的研究方法，探讨了針對腫瘤内微生物的治療潛力及目前面臨的挑戰。（@芥末）

　　【原文信息】

　　Current understanding of the intratumoral microbiome in various tumors

　　2023-01-17, doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100884

　　鄭大一附院：瘤内菌群如何影響癌症發生發展及治療（綜述） Signal Transduction and Targeted Therapy——[38.104]

　　① 瘤内菌群通過DNA突變、激活緻癌通路、促進慢性炎症、補體系統、起始轉移等方式促進癌症的發生和發展；② 瘤内菌群通過激活STING信号、活化T細胞及NK細胞、産生三級淋巴結構、瘤内菌群衍生抗原呈遞等方式增強抗腫瘤免疫；③ 瘤内菌群通過上調ROS、促進抗炎環境、T細胞失活、免疫抑制等方式降低抗腫瘤免疫并促進癌症進展；④ 瘤内菌群對抗腫瘤免疫的影響取決于菌群組成、菌群-癌症互作、癌症狀态；⑤ 瘤内菌群可影響化療、放療及免疫治療的療效。

　　【主編評語】

　　鄭州大學第一附屬醫院的Yi Zhang和Li Yang團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發表的一篇綜述，詳細介紹了瘤内菌群促進腫瘤發生發展、增強或降低抗腫瘤免疫應答、影響抗腫瘤治療療效的機制，并展望了利用菌群或靶向菌群治療腫瘤的潛力。（@aluba）

　　【原文信息】

　　Intratumoral microbiota: roles in cancer initiation, development and therapeutic efficacy

　　2023-01-16, doi: 10.1038/s41392-022-01304-4

　　感謝本期日報的創作者：芥末，阿當，aluba，拍了花寶貝，XC YIN，Jack Chen，XLyasby

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