衰老是每個人都無法避免的“宿命”，它通常伴随着細胞适應性的下降以及蛋白質功能的喪失。

衰老是每個人都無法避免的“宿命”，它通常伴随着細胞适應性的下降以及蛋白質功能的喪失。許多與“衰老”相關的疾病——比如阿爾茨海默症和帕金森——都是由蛋白質聚集（protein aggregation）所引起的，而“蛋白質聚集”則是蛋白質錯誤折疊的結果。

Figure 1. 衰老會削弱核糖體有效合成蛋白質的能力，是許多與年齡有關的疾病的标志（圖片來源：Stanford University - Ref 2）

——那麼，衰老又是如何損害蛋白平衡的呢？

為了打開這一“黑匣子”，美國斯坦福大學（Stanford University）的研究團隊将目光聚焦于細胞内蛋白質的“合成機器”——核糖體*（ribosome），并假設衰老過程中蛋白質翻譯效率的改變可能與蛋白質穩态的崩潰有關，即将“衰老如何導緻蛋白質聚集”這一問題追溯到核糖體産生新生蛋白時的年齡依賴性損傷（age-dependent impairment）——簡單地說，就是年齡是如何影響核糖體功能的。

*根據中心法則（Central Dogma），蛋白質的翻譯（Translation）過程發生在核糖體，其功能是以mRNA為模闆，将遺傳密碼轉換成氨基酸序列，并将氨基酸單體組裝成長鍊的蛋白質聚合物。

1月19日，該團隊的研究成果被在線發表在《自然》（Nature）期刊。他們認為，造成該現象的原因是由于核糖體“消極怠工”，令産生蛋白質的細胞裝配“流水線”減慢或停滞，從而引發一系列的“滾雪球效應”，導緻錯誤折疊的蛋白質越來越多，細胞功能由此受損。我們都知道，隻有肽鍊折疊正确，蛋白質才能正常發揮其功能，并在細胞環境中保持可溶性；相反，錯誤折疊的蛋白質往往會相互粘連，這不僅會導緻其功能失效，還會産生有毒的聚集物。

Figure 2. 衰老會加劇核糖體“消極怠工”狀态，導緻共翻譯的蛋白質穩态遭到破壞（圖片來源：Nature - Ref 1）

該研究提出，随着細胞的衰老，核糖體的翻譯“暫停”情況将不斷增加，導緻核糖體相關質量控制*（ribosome-associated quality control，RQC）超負荷運行、新生多肽聚集，從而加劇蛋白平衡障礙和衰退情況。

*RQC：為了防止錯誤折疊的蛋白質持續産生，細胞會激活特有的“監控系統”——“核糖體相關質量控制”機制，以釋放停滞的核糖體，并降解mRNA以及合成異常的多肽。

新生多肽對蛋白平衡網絡來說其實是一個巨大的負擔，與成熟蛋白相比，新生多肽的亞穩定性使其更容易發生錯誤折疊。本研究的通訊作者Judith Frydman博士是斯坦福大學生物學和遺傳學教授，她說道：“蛋白質形成的階段，是其生命中最脆弱和最關鍵的時刻。但恰恰也是這個階段，是其最容易發生錯誤折疊的時候。”

Figure 3. the age-dependent aggregation of truncated nascent polypeptides after a ribosome pausing event（圖片來源：Nature - Ref 1）

在這項研究中，研究團隊使用了兩個用以調查人類機體衰老的公認最佳生物模型——線蟲和酵母——其擁有和人類非常相似的多種核心代謝通路和關鍵因素。

他們發現，衰老改變了秀麗隐杆線蟲（Caenorhabditis elegans）和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的翻譯延伸動力學（the kinetics of translation elongation）。通過結合實驗和計算數據分析，研究人員發現，核糖體的功能會随年齡的增長而退化，與此同時，有缺陷的蛋白質也會不斷增加，使得原本會阻止蛋白質聚集的RQC機制無法有效發揮其作用。且先前的研究表明，RQC過程異常會導緻蛋白質聚合。由于核糖體在源源不斷地制造大量蛋白質，因此這些缺陷會導緻後續的蛋白質功能障礙像滾雪球一樣越滾越大。

Figure 4. Age-dependent ribosome pausing is conserved（圖片來源：Nature - Ref 1）

此外，研究團隊使用了一種稱為核糖體圖譜分析（ribosome profiling）的技術，用以準确觀察并定位核糖體在翻譯過程中于mRNA上移動/暫停的位置。在收集了年輕和年老的線蟲和酵母的所有基因翻譯數據後，研究人員觀察到，在較老的細胞中，核糖體的周期性移動更慢，發生停滞并相互碰撞的幾率更高。

Figure 5. 酵母（上）/線蟲（下）模型中，衰老加劇了核糖體在多堿基區域的暫停（圖片來源：Nature - Ref 1）

正常情況下，每個細胞都會産生數百萬個新生多肽，而衰老會加劇蛋白質合成的停滞和錯誤折疊，核糖體碰撞也會不斷增加。核糖體性能的下降的同時，與年齡相關的錯誤折疊蛋白質聚集體也有所增加。在衰老過程中，即使異常翻譯的總體比例很低（~10%），“……這種微小變化也會帶來不容小觑的‘蝴蝶效應’——翻譯缺陷導緻系統超負荷運行，反過來又導緻随着年齡增長的蛋白質聚集物增加，而這些蛋白質聚集物本身也是有毒的。”Frydman博士解釋道。

更糟糕的是，正如上文所言，這些問題還會影響細胞用來幫助翻譯和糾錯的蛋白質。當細胞無法及時清理異常蛋白質，RQC保護措施也會因此被壓垮，最終導緻細胞徹底失去了它們的“保護神”——這無疑啟動了一個蛋白質狀态崩潰的惡性循環。

Figure 6. Increased ribosome pausing and aggregation of truncated nascent polypeptides during ageing（圖片來源：Nature - Ref 1）

鑒于酵母、線蟲和其他生物體的衰老過程之間的相似性，研究人員認為，他們的發現也将适用于人類。研究人員希望，未來能将這項研究的結果應用于與開發新的療法，用于與蛋白質聚集相關的年齡相關疾病的可能治療。

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!