2022 年諾貝爾化學獎頒給了美國化學家 Carolyn R. Bertozzi、丹麥化學家 Morten Meldal 和美國化學家 K. Barry Sharpless，以表彰他們發展了點擊化學和生物正交化學。

這是Barry Sharpless的第二個諾貝爾獎，他曾于2001年因手性催化氧化反應方面的貢獻獲得2001年諾貝爾化學獎。Bertozzi教授也是第八位諾貝爾化學獎女性得主；

在諾貝爾獎曆史上，此前隻有四人曾經兩次獲得諾獎：

居裡夫人（諾貝爾化學獎和諾貝爾物理學獎）

鮑林（諾貝爾化學獎和諾貝爾和平獎）

巴丁（兩次諾貝爾物理學獎）

桑格（兩次諾貝爾化學獎）

其中隻有桑格爾是1958年和1980年諾貝爾化學獎得主，如今的夏普萊斯是繼桑格爾後第二位在化學獎上“梅開二度”的。

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分子的功能和其結構密切相關，很多時候，化學就是一種設計和構建分子的學科。

對一般人來說，我們更為看重的是分子的“功能”，因此，通過開發出新的分子結構從而創造新的功能性分子也是化學研究的目标。我們身邊的調味品、染料、塑料以及新藥等，從本質上來說都是各種功能性分子。

然而可能的分子結構的範圍和多樣性是不可限量的。有人做過計算，僅僅 9 種最常見的元素就可以組成 10^{63} 種相對較小的分子，這個驚人的數字大概是太陽中原子數目的 100 萬倍。

在這個浩瀚的潛在備選分子結構庫中，肯定有着解決各種化學問題的答案——即，許多不同的分子有着人們期待的功能。新功能分子的創造，往往是利用類似結構（做出與擁有目标功能的已知結構相類似的結構），或者從未經檢驗的結構中搜尋。即使是後者，化學家們還是傾向于停留在熟悉的區域。

當化學家試圖創造一個具有新功能的分子時，最大的困難其實是人類構建新分子的工具有限。也就是說，化學家并不能随心所欲地設計自己想要的分子，而隻能依賴現有的反應去制造有限種類的分子。

合成這些特定分子的部分困難來自于我們現有的工具：當你擁有的僅是用于制造汽車的螺帽、螺絲和扳手的時候，你就很難造出一輛與汽車區别很大的運輸工具。正是這種連接——“nuts and bolts 螺帽-螺絲”的最基本的具體細節連接，決定了什麼可以被組裝起來和什麼可以被制造出來。

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[Click Chemistry]直譯為點擊化學，其實并不直觀，令人摸不着頭腦。其實，我個人覺得翻譯成“卡扣化學”，會更加形象生動。

Sharpless曾說，一開始他想給這類化學反應取名，然而他有取名困難症，便求助于他的妻子。他的妻子是某個期刊的編輯，有點文藝細胞，就引用了一個美國俗語“click it or ticket”（不系安全帶就吃罰單），取名為“click chemistry”。所以“click”其實指的是扣安全帶，形容反應像扣安全帶一樣簡單高效。

點擊化學就是“卡扣”的藝術。

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大自然是人類最好的老師，生物體内的蛋白質、核酸（DNA、RNA）大分子為生命的正常運轉與延續提供了重要的保障。盡管這兩種大分子的種類繁多複雜，但組成其結構的基本單元卻很精簡。蛋白質的基本結構單元為氨基酸，核酸則為核苷酸，前者有20種，後者隻有5種。但這些結構單元可以通過不同的次序、空間取向進行排列，得到成千上萬種行使不同功能的生命大分子，進而形成我們眼中的大千世界。這種組合方式有些像樂高玩具，基礎模塊的種類并不多，但可以憑借豐富的想象力搭建出變化無窮的造型。

很多生物大分子的結構就像樂高玩具，造型千變萬化，基礎模塊的種類卻并不多。樂高積木可以通過一個模塊的凹槽與另一個模塊的凸起契合完成兩個組件的拼接。類似的，化學家也希望找到一種合适的“分子接口”，衆多分子中隻要這兩種基團相遇，便可以像搭扣一樣“click”（咔嗒）一聲将兩種分子緊鎖在一起。如此一來，小分子砌塊隻需要分别修飾這些咬合接口，便可以實現兩兩拼接，進而構建複雜結構的大分子。

時間回到2001年。就在Sharpless教授第一次榮膺諾貝爾化學獎的四個月前，他的另一篇重磅論文發表在了知名期刊Angewandte Chemie International Edition上。在這篇論文中，他與同事們寫道：“考察自然界的分子，表明相比碳-碳鍵，自然界更喜歡碳-雜原子鍵。”無論是核酸、蛋白質、還是多糖，都是由小型分子通過碳-雜原子鍵拼接起來的，而這些小型分子的總數量僅在35個左右。如果人類能将這套法則學到手，就能快速并可靠地合成大量有用的分子……

所以，點擊化學的主要思想是通過小單元的拼接，來快速、可靠地完成形形色色分子的化學合成。其核心是利用一系列可靠的、模塊化的反應生來成含雜原子的化合物。廣泛應用于藥物研發和分子生物學等諸多研究領域中。

類似拼積木，點擊化學主要思想是通過小單元的拼接，來快速可靠地完成形形色色分子的化學合成。

無論搭扣自身連接着什麼，隻要搭扣的兩部分碰在一起，它們就能相互結合起來。搭扣的兩部分結構決定了它們隻能和對方相互結合起來。

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“Orthogonal 正交”是一個數學概念,在初中物理裡面就出現過，就是一種“垂直”，比如“力的正交分解”将力分解成垂直的兩個方向，這兩個方向不會互相幹擾，方便研究。

我們通常說兩條直線相互垂直，就意味着兩條直線除了僅有的一個交點外再無關聯，完全是朝着兩個方向發展，就如俗語“你走你的陽關道，我過我的獨木橋”一般。

由于高等動物體内不含炔鍵，所以不會對熒光信号造成幹擾，這就屬于生物正交性，意思就是不相幹。所以點擊化學很适合用于複雜的生化過程研究，更容易得到準确的結果。

Bertozzi在菌種中使用點擊化學反應來追蹤糖類，讓糖類有綠色的光。細胞核被染成了藍色。由于糖類的綠光，Bertozzi能夠在細胞内跟蹤它們。

Carolyn Bertozzi 将點擊化學提升到了一個新的水平。為了在生物體複雜環境中對目标生物分子進行标記、示蹤、富集或修飾改造等，Bertozzi 提出了“Bioorthogonal Chemistry 生物正交反應”。

利用點擊化學方法，可以直接在生物細胞内，在不對生物造成其他影響的前提下，進行一些反應，跟蹤相關生化過程，就是生物正交化學。

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自然界中，生物體内發生的化學過程吸引了化學家和生物學家的共同興趣。然而，構成生命的基本單元——細胞，是一個極其複雜的系統，時刻發生着無數反應，要在活體内研究核酸、脂質、蛋白質等衆多生物分子極具挑戰，尤其是，如何在不受任何其他過程幹擾的情況下研究目标分子。

在生物正交化學出現之前，熒光蛋白标記法是蛋白質層面最熱門，最廣泛的方法，通過基因編輯蛋白質，與綠色熒光蛋白質或者其變體結合打上标記，從而跟蹤被标記物的結構、功能。但這個方法有一明顯缺陷：标記物蛋白往往很笨重，容易影響被标記生物分子，改變實驗結果。

還有很多生物分子，以及分子各種各樣的修飾，很難用基因編碼的報告分子來示蹤，需要發展其他的手段實現多聚糖、脂質、核酸等生物分子的标記。

生物正交化學的概念便是在這樣的背景下産生的。這類反應要求在研究活體生物系統内給定的化學反應時，不會幹擾其中固有的生物化學過程，即不産生細胞毒性。

Bertozzi 開發的生物正交反應，讓一個小分子（螺絲）通過代謝标記法與目标靶——糖分子結合，而另一個與化學标記物相連的小分子（螺帽）可以與（螺絲）小分子偶聯而不會影響細胞内的自然生化過程。這樣，Bertozzi 可以原位追蹤聚糖在細胞或生物體内的合成、代謝及運輸途徑。

生物正交反應

疊氮化物與有機膦或亞磷酸酯反應得到氮雜葉立德（aza-ylide）中間體，進一步水解便可形成相應的胺類産物。這兩類物質在生物體内并不存在，因此不會與其他生物分子發生反應。此外，疊氮基團體積小，可以最小程度地影響被修飾的目标生物分子，更真實地還原生物化學過程

生物正交反應Staudinger連接反應的過程

毫不誇張地講，生物正交反應的提出為生物體内原位研究生物化學過程提供了重要的手段，具有劃時代的意義。

有了以上工作的啟發，許多研究者紛紛加入到點擊化學和生物正交反應的研究中。一系列不同的生物正交反應相繼湧現，并在蛋白質、多聚糖、脂質、核酸等生物分子的選擇性标記中得到了廣泛的應用。

如今，Carolyn R. Bertozzi教授作為該反應的重要開拓者。摘取諾貝爾化學獎的桂冠，也同樣是對其在化學生物學中貢獻的最好褒獎。

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2022年諾貝爾化學獎旨在簡化化學反應的過程。Barry Sharpless和Morten Meldal為一種分子功能化——點擊化學——奠定了基礎。點擊化學，click chemistry，就是兩個東西結合像積木扣在一起一樣，咔嚓（click）一聲就實現了，分子構建單元快速而有效地結合在一起。Carolyn Bertozzi将點擊化學帶到了一個新的維度——在生物體中使用它。

長期以來，化學家們一直渴望構建越來越複雜的分子。藥物研究中，通常需要人工制造具有藥用特性的天然分子，科學家發現了許多有意義的分子結構，但成本高昂并且非常耗時。諾貝爾化學委員會主席Johan Åqvist表示：“今年的化學獎處理的不是過于複雜的問題，而是簡潔和便捷的工作。功能分子甚至可以通過一條直接的路線來構建。”

今年的諾貝爾化學獎很大程度上就是概念化的，盡管與重要的發現緊密相連。從某種意義上說，這兩個方面是通過一種糾纏的機制聯系在一起的，其中一個促進了另一個。因此，新的發現刺激了新的思考，而新的概念則激發了新的發現。盡管如此，無論是單獨還是組合，這兩種效應都對化學産生了強烈的影響，并打開了造福人類的新大門。因此，今年的獎項背後的成就導緻了化學領域和相關領域的一系列學科的常強大的活動，治着開拓的道路取得了許多重要發現。

點擊化學和生物正交反應将化學帶入了功能主義時代。這正在為人類帶來最大的利益。

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