家族性

（FH）是一種常見的遺傳性疾病，其特征是出生時即有血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高，膽固醇沉積在皮膚、肌腱形成黃色瘤，沉積在角膜則形成脂性角膜弓。FH患者的

随着新型降脂藥物不斷湧現，FH的治療選擇也有所增加。對難治性FH或預後較差的FH亞型而言，新的治療方式為傳統的他汀和

治療提供了重要的補充。近日，J Am Coll Cardiol（最新影響因子24.094）發表的一篇文章對FH治療的新進展進行了詳細介紹。

病因

FH是由負責清除LDL-C的3個主要基因中的1個或多個發生緻病突變引起的，最常見的突變基因是低密度脂蛋白受體（LDLR）（占90%以上），其次是脂蛋白B（APOB）（約占5%）和前蛋白轉化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）（占比<1%）。

（1）LDLR基因突變導緻LDLR數目顯著減少或完全缺失，導緻細胞對血液循環中LDL-C的清除能力顯著下降甚至缺失，大量的膽固醇不能進入細胞内，引起循環LDL-C明顯增高而緻病。

（2）APOB基因突變可影響LDL與LDLR的結合，導緻LDL代謝障礙，從而使循環LDL-C水平升高。一般來說，APOB基因突變導緻的FH血脂水平增高不如LDLR缺陷型顯著。

（3）PCSK9是一種

分型

FH可分為雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）和純合子家族性高膽固醇血症（HoFH）兩類。

HeFH的發病率約為1/500~1/200，患者的LDL-C水平比普通人群高2倍，未經治療的患者發生首次心腦血管事件的平均年齡約為45歲。

HoFH的發病率約為1/300,000-1/160,000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未經治療的患者發生首次心腦血管事件的平均年齡約為35歲。有報告顯示，ASCVD可發生于10歲以下的HoFH患者。

治療新進展

高膽固醇血症本身不會引起臨床症狀，因此FH患者常在重大心腦血管疾病發生後或已經存在嚴重的動脈粥樣硬化負擔時才得以診斷。早期診斷和盡早啟動有效的降脂治療，減緩或預防動脈硬化的發生發展是FH治療的關鍵。FH治療的進展主要包括依賴于LDLR的藥物治療、不依賴LDLR的藥物治療和CRISPR Cas技術。

1.依賴于LDLR的藥物治療

BMS-962476是一種類抗體蛋白，分子量介于多肽和免疫球蛋白之間，對PCSK9的親和性高，可模拟LDLR競争性結合PCSK9。BMS-962476的首次人體試驗随機納入了64例高脂血症患者，研究結果表明BMS-962476能迅速降低遊離PCSK9和LDL-C水平，給藥後4-14天内LDL-C最大降幅可達48%，0.3mg/kg以上劑量可使遊離PCSK9降低90%以上。

LIB003是一種類抗體支架蛋白adnectin與人血清

Bempedoic acid可通過抑制三磷酸腺苷檸檬酸酯酶來抑制膽固醇合成。CLEAR Harmony和Wisdom試驗是評估Bempedoic acid療效的兩項大型Ⅲ期臨床試驗，共納入112名FH患者，荟萃分析顯示，在12周時，Bempedoic acid組FH患者的LDL-C水平與基線時相比降低了22.3%。

AZD8233是一種靶向PCSK9 mRNA的反義寡核苷酸，可抑制細胞内蛋白翻譯和PCSK9蛋白合成。

Inclisiran是一種可誘導PCSK9 mRNA降解的長效siRNA藥物，隻需在第1天、第90天及之後每6個月使用1次，即可将LDL-C水平降至基線水平的50%。Ⅲ期臨床試驗ORION-9納入了482名LDL-C>100mg/dL的HeFH患者，研究顯示Inclisiran組的LDL-C水平絕對值降低了59mg/dL，明顯優于安慰劑組。Inclisiran對HoFH的療效還需要正在進行的ORION-5試驗來進一步證實。

圖1 依賴于LDLR的藥物治療

注：LDL Particle，低密度脂蛋白微粒；Cholesterol，膽固醇；PCSK9，前蛋白轉化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型；LDL Receptor，低密度脂蛋白受體。BMS-962476，一種PCSK9 親和性高的類抗體蛋白；LIB003，一種adnectin與人血清白蛋白結而成的PCSK9高親和性藥物；Bempedoic acid，一種人工合成的膽固醇合成抑制劑；AZD8233，一種靶向PCSK9以調節LDL受體的反義寡核苷酸；Inclisiran，一種可誘導PCSK9 mRNA降解的長效siRNA。

2.不依賴LDLR的藥物治療

不依賴LDLR的藥物治療主要包括3種靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的藥物、米泊美生（Mipomersen）和洛美他派（Lomitapide）。ANGPTL3主要在肝髒産生，可通過抑制脂肪酶活性來調節脂質代謝。ANGPTL3基因的功能失活突變與LDL-C水平降低>50%、甘油三酯水平降低>75%和冠脈疾病風險降低34%有關。

Vupanorsen是一種靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi藥物，其作用位點在肝細胞核。一項納入了105名伴

ARO-ANG3是一種靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi藥物。一項納入了17名HeFH患者的開放标簽臨床研究顯示，ARO-ANG3降低LDL-C水平的效果呈劑量依賴性，16周時，100mg、200mg、300mg組的患者LDL-C水平分别降低23%、30%、37%。然而該研究的規模很小，ARO-ANG3的療效和安全性還需要更多大型臨床研究來證實。

米泊美生（Mipomersen）是一種通過與載脂蛋白B -100 mRNA結合來抑制載脂蛋白B表達的第二代反義寡核苷酸（ASO），可顯著降低LDL-C水平，但由于存在肝毒性等副作用而使用受限。該藥已被美國FDA批準用于≥12歲的HoFH患者的輔助治療。

洛美他派（Lomitapide）是一種微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制劑，通過減少極低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C水平約50%。該藥已被美國FDA批準用于≥18歲的HoFH患者的輔助治療。

圖2 不依賴LDLR的藥物治療

注：VLDL Particle，極低密度脂蛋白微粒；IDL Particle，中間密度脂蛋白微粒；LDL Particle，低密度脂蛋白微粒；ApoB，載脂蛋白B；ANGPTL3，血管生成素樣蛋白3；Lipoprotein Lipase，脂肪酶；Evinacumab，一種ANGPTL3抑制劑；Mipomersen，一種抑制載脂蛋白B表達的反義寡核苷酸；Vupanorsen，一種靶向ANGPTL3的RNAi藥物；ARO-ANG3，一種靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi藥物；Lomitapide，一種微粒體甘油三酯轉運蛋白抑制劑。

3.CRISPR Cas技術

動物實驗顯示，使用CRISPR/Cas9系統靶向并糾正FH病基因可顯著改善動脈粥樣硬化等相關表型，證明CRISPR/Cas9技術可以作為一個應用于人類遺傳疾病治療的潛在工具，促進基因編輯技術向個體化醫療更進一步。

總結

對FH患者而言，早期診斷并将LDL-C維持在正常範圍内是有效預防心血管疾病、降低死亡率的關鍵。即使對預後差的FH表型，針對協同或互補的代謝途徑的聯合降脂療法也有一定療效。

他汀、依折麥布和PCSK9抑制劑仍是FH的主要治療藥物。對于LDL受體功能缺失的患者，有不依賴LDL受體的靶向ANGPTL3的單克隆療法可供選擇，基于反義寡核苷酸或小幹擾RNA的治療方法也是未來可能使用的替代選擇。引入PCSK9功能喪失性突變的CRISPR cas技術在動物實驗中顯示出令人鼓舞的結果，該技術的進一步發展可能使治愈FH更有希望。

文獻來源：Brandts J, Ray KK. Familial

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