芳環上的取代反應是有機化學裡應用最廣泛的反應之一。但是由于反應機理的限制，這些取代反應往往隻能在苯環的特定位置進行。比如，含有富電子基團的苯環往往在取代基的鄰位或對位進行親電取代反應；而缺電子雜芳環化合物往往在雜原子的鄰位或對位進行親核取代反應。為了克服這些限制，有機化學工作者往往利用重排反應來獲得取代反應無法得到的産物。盡管經典的重排反應（如Smiles重排、Claisen重排、Bamberger重排）已得到了廣泛的應用，但是這些反應隻能重排原有取代基的一部分，所以這些重排反應的淨結果是把原來的一個取代基變為兩個取代基（圖1A）。完全把取代基從苯環的一個位置轉移到另一個位置的重排反應在有機化學裡并不常見，最經典的要數烷基轉移反應，即在Friedel-Crafts烷基化反應的條件下，将烷基苯上的烷基從一個位置重排到另一個位置（圖1B）。盡管這個反應在石油化工領域已獲得某些應用，但是該反應需要強路易斯酸，并且産物通常是混合物，反應的産物預測性較差，所以在有機合成領域的應用非常有限。另外一個著名的例子就是鹵代芳烴參與的“鹵原子遷移”反應（圖1C）。即在強堿條件下，通過芳環上一系列金屬-鹵素交換反應，鹵原子可以從一個碳原子遷移到另一個碳原子上。由于該反應的實用性強、可預測性好，因此廣泛應用于有機合成甚至天然産物的全合成中。

盡管目前已經報道了基于烷基和鹵素的重排反應，但是迄今為止，仍未報道過基于羰基官能團的重排反應。在此背景下，日本早稻田大學的Junichiro Yamaguchi教授課題組報道了一個全新的钯催化的酯基官能團在芳環上的重排反應，彌補了相關空白，研究者将該反應稱為“酯之舞”（“ester dance” reaction, 圖1D）。具體而言，酯基可在钯催化的作用下從（雜）芳環上的一個碳原子轉移至相鄰碳原子，從而得到熱力學穩定的區域異構體産物，并且反應的轉化率中等至良好。該工作近期發表在Science Advances上。

圖1. 研究背景及該工作。圖片來源：Sci. Adv.

Yamaguchi教授課題組的一個重要研究方向就是發展金屬催化的非傳統偶聯反應。當Yamaguchi還是日本名古屋大學Itami課題組的副教授時，他就報道了一系列基于碳氫活化、羰基親電試劑的非傳統偶聯反應。在芳基酯脫羰反應的研究過程中，他們發現在金屬钯催化下，1-萘甲酸苯酯（1a）上少量的酯基會從C1位重排到C2位，得到2-萘甲酸苯酯（2a，圖1D），盡管收率較低（18%）。基于此意外發現，他們推測該重排反應可能是通過下面的串聯反應進行：1）钯對酯基C(O)─O鍵的氧化加成，2）脫質子、脫羰基後産生芳炔-钯絡合物，3）質子化後重新羰基插入；4）還原消除。在此假設機理的導向下，他們對反應條件進行了優化（圖2）。最終，他們發現在10 mol%的催化劑PdCl2、20 mol%的配體dcypt、0.5 equiv的添加劑碳酸鉀以及溶劑間二甲苯條件下于150 ℃反應24 h，重排産物2a的收率高達85%。對照反應表明，在沒有PdCl2、dcypt或者碳酸鉀的條件下，反應完全不能發生。雖然其他钯催化劑（如PdBr2）也能催化該反應，但是活性較差。而其他金屬催化劑（如NiCl2）則完全沒有活性。作者也研究了其他富電子雙齒配體（如dcype、dcypbz），結果顯示它們雖然能驅動反應，但是效果均不如dcypt。另外，當用别的堿代替碳酸鉀時，反應被完全抑制，這暗示着反應可能經過了堿協助的去質子化過程。進一步的溶劑效應研究表明，其他高沸點溶劑（如甲苯、1,4-dixoane、DMF）的效果均不如間二甲苯。

圖2. 反應條件的優化及對照試驗。圖片來源：Sci. Adv.

在最優條件下，作者對該反應的底物範圍進行了評估（圖3）。首先，作者研究了酯基苯酚部分的官能團兼容性。結果表明鄰位/間位/對位的甲苯基（1b-1d）、對位/間位的苯甲醚基（1e和1f）、對位/間位的氟苯基（1g和1h）以及對位/間位的聯苯基（1i和1j）都能兼容該反應，并以中等的收率（42-71%）得到目标重排産物（2b-2j）。對于苯并雜環化合物，相關重排産物也能被得到（2k-2m）。總的來說，由于反應的可逆性，該反應的轉化率普遍低于90%。除目标産物外，反應會伴随有原料的回收和副産物羧酸（酯水解）的生成。其次，作者也考察了羧酸部分的官能團兼容性。除萘環外，吡啶（1n-1s）、喹啉（1t）、苯并噻吩（1u）、含有不同取代基（三氟甲基、磺酰胺、酯基、甲基以及氟原子）的普通苯環（1v-1aa）以及蒽環（1ab）都能參與該反應，以中等的收率（27-74%）得到相應的重排産物。

圖3. 底物範圍。圖片來源：Sci. Adv.

值得一提的是，利用該重排反應，廉價的苯并噻吩2-羧酸酯（1u，由相應的羧酸（$ 20/g）生成）可以轉化為高附加值的羧酸衍生物（由2u水解生成，$ 13300/g）；廉價的1-芘甲酸苯酯（1ac）（$ 55/g）可以轉化為2-芘甲酸苯酯（2ac，$ 454/g），可用于芘标記的熒光生物傳感器；廉價的4-甲基-1-萘甲酸酯（1ad、1ae，由相應的羧酸（$ 8/g）生成）可以轉化為1-甲基-3-萘甲酸酯（2ad、2ae），其水解産物是一種高附加值的産品（$ 2998/g ）。良好的官能團兼容性及快速轉化廉價原料為高附加值産品的應用充分說明了該反應的實際應用價值。

在研究底物範圍的過程中，作者發現，當用不同的羧酸酯位置異構體作為反應底物時，在最優條件下進行反應卻得到了相同的結果。比如，3-三氟甲基苯甲酸苯酯（2v）和4-三氟甲基苯甲酸苯酯（1v）分别在最優條件下進行反應時，都得到了比例為1:2的4-三氟甲基苯甲酸苯酯（1v）和3-三氟甲基苯甲酸苯酯（2v）。這表明反應經過一個相同的中間體，從而證實了該反應是可逆的（圖4）。

圖4. 反應可逆性研究。圖片來源：Sci. Adv.

最後，通過結合該酯遷移反應與他們課題組之前發展的脫羰反應，作者進一步研究了該反應在合成上的應用。比如，在标準條件下，通過酯遷移反應和碳氫鍵活化，3-噻吩甲酸苯酯（1af）與苯并噻唑（4A）反應可得到2位取代的噻吩-苯并噻唑偶聯産物（3A，圖5A），而傳統的脫羰偶聯反應則得到3位取代的産物。前文曾提到，4-吡啶甲酸苯酯（1n）在最優條件下會重排為煙酸苯酯（2n），有意思的是，在大位阻二苯胺（4B）的存在下，該酯遷移反應則以相反的方式進行（即2n→1n），然後脫羰胺化，以62%的收率得到4位取代的氨基偶聯産物（3B，圖5B），而傳統的脫羰偶聯反應則得到3位取代的産物。由于苯酚本身也是親核試劑，在沒有外加親核試劑的條件下，通過與脫羰反應的結合，喹啉甲酸苯酯與吡啶甲酸苯酯可以轉化為相應的遷移醚類化合物（3C和3D，圖5C和D）。值得一提的是，當1n的反應時間從24 h變為48 h時，成功地實現了1n→2n→3n的轉化（即兩個連續的酯遷移反應），且2n在熱力學上比1n更穩定。但是，脫羰醚化僅在吡啶羧酸鹽的C2位進行，因此反應主要得到3D。總之，通過巧妙地利用該反應，可以預見，芳基酯能轉化為許多傳統方法不易得到的化合物。

圖5. 酯遷移反應的應用。圖片來源：Sci. Adv.

總結

在這篇文章中，作者報道了金屬钯催化的芳基酯的酯基遷移反應。該反應經曆了一個可逆的酯氧化加成、脫羰基、羰基重新插入以及還原消除的串聯反應過程，同時還能兼容不同的官能團及芳雜環，具有一定的合成應用價值。需要強調的是，該反應代表了首例金屬催化的酯基遷移反應，填補了重排反應的一項空白，具有重要的理論和指導意義。

Ester dance reaction on the aromatic ring

Kaoru Matsushita, Ryosuke Takise, Kei Muto, Junichiro Yamaguchi

Sci. Adv., 2020, DOI: 10.1126/sciadv.aba7614

（本文由波紋供稿）

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