由凱斯西儲大學(Case Western Reserve University)醫學研究人員領導的一個團隊已經開發出一種潛在的治療佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Perizois-metzbach's disease，PMD)的方法。它是由基因突變導緻的一種緻命神經疾病，基因突變使機體無法正常制造髓鞘，髓鞘是神經細胞周圍的保護性絕緣體。

利用小鼠模型，研究人員确定并驗證了一種新的治療靶點--一種由基因突變引起的有毒蛋白質。接下來，他們成功地使用了一系列名為ASOs(antisense oligonucleotides，反義寡核苷酸)的藥物來針對産生異常蛋白質的核糖核酸(RNA)鍊以阻止其産生。這種治療減少了PMD的标志性症狀并延長了壽命，确立了這種方法的臨床潛力。

圖片來源：Case Western Reserve University

通過演示ASOs對神經系統中産生髓鞘細胞的有效傳遞，研究人員指出了使用這種方法治療其他髓鞘疾病的前景，這些疾病是由這些細胞的功能障礙引起的，包括多發性硬化症(MS)。他們的研究于7月1日在線發表在《自然》（Nature）雜志上。

臨床前的結果是令人影響深刻的。通常在出生幾周死亡的PMD小鼠模型，能夠住治療後擁有正常的壽命，這項研究結果為PMD的首個治療方法以及其他髓磷脂疾病的新治療方法的發展打開了大門。

PMD襲擊年輕人

PMD是一種罕見的遺傳性疾病，涉及大腦和脊髓，主要影響男孩。症狀可出現在嬰兒期早期，并開始于眼球抽動和頭部異常運動。随着時間的推移，兒童會出現嚴重的肌肉無力和僵硬、認知功能障礙、行走困難以及無法說話等發育問題。這種疾病縮短了預期壽命，病情最嚴重的人在兒童時期就會死亡。

這種疾病是由一種叫做蛋白脂蛋白1 (proteolipid protein 1，PLP1)的基因錯誤引起的。正常情況下，這個基因會産生蛋白脂蛋白(PLP)，這是髓磷脂的主要成分，它包裹并隔離神經纖維，使電信号在神經系統中得以正常傳輸。但是PLP1基因的缺陷會産生毒性蛋白，殺死産生髓鞘的細胞，阻止髓鞘的正常發育和功能，從而導緻PMD患者嚴重的神經功能障礙。

PMD影響着世界各地的幾千人。到目前為止，還沒有任何療法能減輕其症狀或延長壽命。

近十年來，醫學院的遺傳學和基因組科學系教授Paul Tesar和他的團隊一直緻力于更好地了解和開發髓鞘疾病的新療法。他們已經取得了一系列的成功，他們的治療多發性硬化症的髓細胞再生藥物現在已經進入商業開發階段。

最新的研究

在目前的實驗室工作中，研究人員發現抑制突變的PLP1及其毒性蛋白可以恢複産生髓鞘的細胞，産生功能性髓鞘，減輕疾病症狀并延長壽命。

在确認PLP1是他們的治療靶點後，研究人員進行了臨床前治療選擇。他們知道PLP1基因的突變會産生錯誤的RNA鍊，而RNA鍊又會産生有毒的PLP蛋白。

因此，他們與Ionis Pharmaceuticals合作，後者是RNA靶向療法的領軍企業，也是ASOs的先驅。這些經過化學修飾的DNA短鍊可以被設計成與特定的RNA靶标結合并阻止其蛋白質産品的生産。

這正是在他們的研究中所發生的情況。其結果是髓磷脂得到了改善，運動能力得到了提高，壽命得到了實質性的延長。"ASOs提供了一個從源頭切斷緻病蛋白質的機會。"

圖片來源：Case Western Reserve University

ASOs的成功臨床應用相對較新，但最近的進展似乎很有希望。2016年，美國食品和藥物管理局批準了第一種治療神經系統疾病脊髓性肌萎縮的ASO藥物。這種名為Spinraza的藥物由Ionis開發，Biogen Inc.将其商業化。更多的ASO療法正在開發和臨床試驗中，有望解決許多神經系統疾病，目前尚無有效的治療選擇。

Tesar說，在他的實驗室正在進行和計劃中的實驗将有助于指導未來的臨床發展ASO治療PMD。例如，研究人員想了解更多關于在症狀出現後治療效果如何、療效持續時間有多長、需要多長時間進行治療以及是否對所有PMD患者都有效--而不管他們的具體疾病形式如何。

盡管重要的研究問題仍然存在，但Tesar對這種方法進入PMD患者臨床開發和試驗的前景持謹慎樂觀的态度，他真心希望他們的工作能為PMD患者和家屬帶來改變。

參考資料：

Research finds new approach to treating certain neurological diseases

Elitt， M.S.， Barbar， L.， Shick， H.E. et al. Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease. Nature (2020).

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