免疫性血小闆減少症（ITP）是一種以血小闆計數低和出血風險增加為特征的自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病的30%，嚴重危害人類健康。ITP的發病機制複雜且具有異質性，單一靶點難以覆蓋，觀察性研究表明聯合治療的有效性優于單藥治療。

2021年11月13-14日，"2021出凝血疾病高峰論壇"在天津召開。會上，山東大學齊魯醫院侯明教授以“ITP聯合治療新探索”為題進行了報告，分别從“一線聯合治療方案”和“二線聯合治療方案”介紹了近年來ITP聯合治療的探索及進展，小編将主要内容整理如下，以飨讀者。

一線聯合治療策略

1. DXM rhTPO/TPO-RA

侯明教授團隊進行的一項大劑量地塞米松（HD-DXM）聯合重組人血小闆生成素（rhTPO）對比HD-DXM治療初治ITP的前瞻性、多中心、開放性随機對照臨床研究結果于2020年發表于American Journal of Hematology上，該研究的試驗組為口服DXM 40mg/d，連續4天，并且同時皮下注射rhTPO 300U/kg/d，連續14天，對照組口服DXM 40mg/d，連續4天。結果顯示，聯合治療初治和長期療效顯著優于單藥治療，6個月的持續有效率為51%，顯著高于單藥組的36.5%，1年的持續有效率為46%，也顯著高于單藥組的31.2%。并且兩組在安全性方面無統計學差異。侯明教授在此表示，一些基礎研究發現，rhTPO或TPO受體激動劑（TPO-RA）在促進巨核細胞增殖分化的同時，也具有一定的免疫調節作用，可通過誘導免疫耐受提高持續緩解率，因此，短期（14天）使用可在部分患者中獲得長期緩解。侯明教授表示，初發、重症ITP患者适用該方案。此外，國外應用DXM聯合TPO-RA艾曲泊帕一線治療ITP的兩項研究也同樣獲得6個月持續緩解的優異療效。

2. DXM RTX

約十年前，意大利研究者牽頭進行了一項前瞻性、多中心、開放性随機對照臨床研究，對比了HD-DXM聯合利妥昔單抗（RTX）與HD-DXM治療初治ITP的療效，DXM RTX組入組49例患者，DXM組入組52例患者，該研究的試驗組給予DXM 40mg/d，第1-4天，并在第7、14、21、28天給予RTX 375mg/m²，對照組給予DXM 40mg/d，第1-4天。結果顯示，6個月時，聯合治療組和單藥組的血小闆計數>50×10⁹/L、>100×10⁹/L、>150×10⁹/L的發生率分别為63% vs 36%（P=0.004）、53% vs 33%（P=0.019）、43% vs 25%（P=0.029），表明聯合治療的療效明顯優于單藥。安全性方面，無4級以上不良事件（AE）發生，兩組嚴重AE、3-4級AE、與研究藥物有關的3-4級AE無顯著差異。

在另外一項德國研究者進行的對比HD-DXM聯合RTX與HD-DXM治療初治ITP的随機對照研究中，DXM RTX組入組63例患者，DXM組入組74例患者，結果同樣證明了聯合治療組6個月（58% vs 37%，P=0.02）、12個月（53% vs 33%，P<0.05）的持續有效率高于單藥組，且緩解持續時間（DOR）也顯著高于單藥組。侯明教授表示，DXM聯合RTX治療初治ITP患者可獲得更高緩解率，且不顯著增加AE的發生率。

3. DXM 奧司他韋

今年4月，侯明教授團隊于Lancet Haematology上發表了一項HD-DXM聯合奧司他韋對比HD-DXM治療初治ITP的前瞻性、多中心、開放性随機對照臨床研究結果。關于為什麼要選擇與奧司他韋聯合，侯明教授介紹道，奧司他韋是一種流感病毒神經氨酸酶抑制劑，荷蘭的一項回顧性調查結果表明，奧司他韋用于治療和預防甲型流感後，患者的血小闆計數均有顯著升高，且既往臨床前研究結果顯示，奧司他韋可在ITP的治療中誘導血小闆反應。但其在ITP患者中的臨床應用前景如何，目前尚不明确。因此侯明教授團隊進行了該研究，對DXM聯合奧司他韋一線治療ITP的療效進行探索。結果顯示，聯合治療組較單藥組具有更高的14d初始緩解率（86％ vs 66%，P=0.030）以及更高的6個月持續緩解率（53％ vs 30％，P=0.032），且聯合治療組6個月出血風險顯著降低。不良反應輕微、短暫，兩組無顯著差異。

4. DXM ATRA

近日，北京大學人民醫院血液病研究所張曉輝教授團隊進行的HD-DXM聯合全反式維甲酸（ATRA）對比HD-DXM治療初治ITP的前瞻性、多中心、開放性随機對照臨床研究結果發表于Lancet Haematology上。關于ATRA改善ITP的機制，侯明教授表示，ATRA可平衡巨噬細胞極化，減少血小闆的吞噬破壞，改善造血微環境；其次是ATRA具有免疫調節作用，可改善調節性T細胞的數量和功能。該研究結果顯示，聯合治療組6個月持續緩解率顯著高于單藥組（68% vs 41%，p=0.0017）。安全性方面，不良反應輕微，兩組無顯著差異。

5. DXM MMF

今年9月，英國研究者進行的一項HD-DXM聯合黴酚酸酯（MMF）對比HD-DXM治療初治ITP的前瞻性、多中心、開放性随機對照臨床研究結果公布于新英格蘭雜志上，結果顯示聯合治療長期療效顯著優于單藥治療，兩組初始反應無顯著差異，不良反應、出血時間、搶救治療及住院率無顯著差異，聯合用藥降低複發風險，同時也可能降低生活質量。

二線聯合治療策略

1. RTX rhTPO

在ITP二線治療的探索中，侯明教授團隊于2015年在Blood雜志上發表了RTX聯合rhTPO對比RTX治療激素無效或複發的ITP的多中心、前瞻性、随機對照臨床研究結果，該研究結果顯示，相比于單藥組，聯合治療組顯著增加完全緩解（CR）率（45.4% vs 23.7%，P=0.026），顯著縮短達緩解時間（TTR；7d vs 28d，P=0.004），但兩組長期療效無顯著差異。且兩組不良反應無明顯差異。表明RTX聯合rhTPO可以獲得快速且持續的療效，長期療效差異有待更大樣本的随機對照研究進一步證實。

2. RTX ATRA

此外，今年10月，張曉輝教授團隊于Blood上再次重磅發文，探索了低劑量RTX（LD-RTX）聯合ATRA與LD-RTX單藥用于激素耐藥/複發ITP的療效。本研究共納入168例18歲以上激素耐藥/複發ITP患者，按照2：1的比例分為兩組：接受ATRA（20mg/m²qd，口服12周） LD-RTX（100mg/周，連續靜脈輸注4周）或單用LD-RTX。主要觀察終點為1年總緩解率（血小闆計數≥30×10⁹/L，至少兩次間隔[至少間隔7天]，且≥基線血小闆計數的2倍，無出血症狀，不需要挽救治療）。結果顯示，聯合治療組1年總緩解率顯著高于單藥組（80% vs 59%）；6個月持續緩解率也顯著高于單藥組（61% vs 41%）。聯合治療組最常見的不良反應為皮膚幹燥及頭痛/頭暈。表明ATRA聯合LD-RTX為激素耐藥/複發ITP患者提供了一種有前景的聯合治療方案，可提高總緩解率及持續緩解率。

小結

最後，侯明教授表示，ITP的聯合治療應選擇不同機制以及不同副作用的藥物進行多靶點聯合治療，且多靶點的聯合治療未來有望改變ITP的治療模式。

侯明 教授

• 泰山學者、山東大學二級教授、博士生導師

• 山東大學齊魯醫院腫瘤中心主任、血液科主任

• 山東省血液免疫重點實驗室主任

• ITP國際工作組指南制定專家組成員

• ASH資深會員、APSTH執委

• 中華醫學會血液學分會常委

• 中國病理生理協會實驗血液學會常委

• 中國醫師學會血液科醫師分會副會長

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