業内人士猜測，如果更多的保險公司如Highmark開始要求他們的第二代測序（NGS）測試服務滿足認證要求，而且這些要求超出了現行法規規定的話，實驗室将會提出反對意見。

Highmark公司于8月份向幾家網絡内實驗室發函，要求提供他們的種系和體細胞NGS癌症測試的驗證數據，這些數據超出了臨床實驗室改進修正案（CLIA）的認證要求或美國病理學家學會（CAP）的認證要求。從那時起，一些輕微的反擊就已經開始出現了。

在信中，Highmark建議實驗室通過第三方機構進行這種額外的驗證，并建議他們使用一家名為基因組解釋中心（CGI）的非營利機構，同時對實驗室的其他想法持開放态度。

CGI主要進行基于人工設計的評估，以确定實驗室在NGS測試服務中正确檢測、命名和解釋變體的能力。據CGI首席執行官兼聯合創始人Julie Eggington稱，該組織在過去一年中一直在與付費方進行試點，以深入了解所有美國臨床實驗室必須遵守的CLIA聯邦監管标準所未涉及的測試質量領域。

在談到美國國會30多年前對實驗室測試法規的修訂時，Eggington說：“1988年法規對任何人都沒有幫助。”

為了獲得由醫療保險和醫療補助服務中心管理的CLIA認證，像那些進行NGS測試的高複雜度實驗室必須每兩年通過一次由CMS批準的國家或私人組織（如CAP）進行的實驗室系統和流程調查；監督測試的人員必須符合某些資格；實驗室必須參加能力測試（PT）項目以确保測試的準确性。

然而，能力測試的目的是确定基因測試在分析上是否有效，它們可以檢測到病人樣本中存在的變體。但它們并不确定測試是否具有臨床有效性，例如，它們可以正确地解釋所檢測到的變體會增加病人的癌症風險或對藥物的反應機會。

然而，Highmark對其網絡内實驗室提供的NGS癌症測試的分析和臨床有效性都很感興趣，并建議他們通過CGI基于矽的質量評估計劃來驗證他們的測試，該計劃評估實驗室檢測和解釋變體的能力（關于CGI質量評估方法的更多細節見第一部分）。

盡管有些人反對新的認證要求，Highmark還是堅持了這一要求，并計劃擴大這一要求以包括不同類型的NGS測試。其高級醫療總監Matt Fickie預測，其他保險公司将效仿Highmark的做法，提出類似的要求。

這樣的情況可能會讓基因測試實驗室不滿意。

例如，Invitae公司在收到Highmark公司的信後與該公司進行了會談，并勸阻該公司不要助長這樣一種環境，即實驗室必須為每個付費方履行不同的期望。

Invitae首席醫療官Robert Nussbaum說：“我們理解付費方和供應商希望保證質量，但質量評估可能是主觀的，特别是當人們超越了分析的有效性。對于把關人的激增這件事，我們很擔憂，每個人都有自己的質量定義，這将使我們不得不在沒有報酬的情況下加倍努力，以滿足一個又一個付費方的要求。”

Nussbaum知道至少還有一家大型商業保險公司正在考慮實施NGS質量評估計劃，其要求與Highmark的要求不同，如果更多的付費方開始做同樣的事情，會使實驗室的成本增加，而且難以遵守。

UnitedHealthcare保險公司說，它正在Optum Genomics的幫助下評估基因測試的質量，并與CGI讨論。Optum Genomics（隸屬于UnitedHealthcare集團的Optum子公司）審查分子診斷的分析和臨床有效性數據。

Nussbaum說：“滿足所有這些自我提名的質量監管者的成本将導緻醫療系統的成本增加，并最終影響到病人。”

但Highmark似乎特别熱衷于了解實驗室變體解釋的質量，Nussbaum強調，Invitae已經将近一百萬個變體存入ClinVar，這是美國國立衛生研究院資助的遺傳變體及其與疾病關系的公共檔案。

Invitae定期與其他實驗室合作，試圖解決公共數據庫中的變體差異，并通過雇用變體分析專家和投資生物信息學能力，建立了一個強大的變體分類業務。此外，Nussbaum表示，Invitae是為數不多的符合被稱為ISO的國際标準的美國實驗室之一。

“我不認為一個符合我們的質量标準并與ClinVar分享我們解釋的實驗室會從任何一個質量監護人那裡特别受益。”

在他們的讨論中，Highmark似乎理解公司的立場，并明确表示新的要求并不是針對像Invitae這樣擁有廣泛質量管理系統的實驗室。

“他們認為這是将許多真正的不良行為者剔除出去的一種方式。”

再詢問十幾家著名的實驗室是否收到了Highmark的信後。很多人沒有回應，做出回應的實驗室代表要麼說他們沒有收到Highmark的信，要麼拒絕評論。

缺位的監管

雖然近年來NGS測試在市場上迅速擴散，但在Eggington看來，監管體系還沒有同步發展，以确保實驗室向患者提供準确的結果。

“我希望美國食品和藥物管理局（FDA）能全面監管這個行業，這是很有必要的。”

市場上的大多數基因測試都是在一個實驗室内開發和進行的，目前是在CLIA的監督下進行的，而分布式測試試劑盒則可以在多個實驗室進行，并作為設備由FDA監管。

看到基因測試的數量和複雜性的增長，FDA多次試圖取消其對實驗室開發測試（LDTs）的長期執法自由裁量權政策，但都被實驗室行業和病理學家團體所阻撓，他們認為該機構缺乏監管此類測試的法定權力。

一項名為VALID法案的法案将通過賦予FDA對所有診斷方法（包括LDTs）的法定權力來消除這一長期分歧，但立法者最近決定不将其納入另一項必須通過的法案。

在沒有立法解決方案的情況下，FDA試圖促使實驗室提交他們的輔助診斷，确定病人是否有資格使用特定藥物所需的測試，以供審查，雖然少數實驗室，如Foundation Medicine，已經獲得了FDA的批準，但市場上有很多LDT沒有得到批準，卻被用于做出治療決定。

在這種不确定的監管環境中，Fickie認為保險公司有機會充當NGS測試質量的‘執行者’。但是，通過要求查看實驗室變體解釋的質量，Highmark公司正步入遺傳學領域一個尚未解決的争論領域，即實驗室确定變體臨床意義的能力，這涉及到生物信息學軟件和生物或醫學博士的專業知識，目前可以由FDA或CLIA進行監管。

許多遺傳學專家堅持認為，醫學博士或生物學博士的參與使得變體分類類似于醫學實踐，而FDA和CLIA對此沒有影響力。

馬薩諸塞州綜合醫院的病理學家、CAP分子腫瘤學委員會副主席Neal Lindeman說：“就像他們不告訴外科醫生他們是否正确地切除了膽囊一樣，他們也不告訴醫生他們是否正确地進行了[變體]解釋。”

FDA體外診斷和放射健康辦公室前主任Alberto Gutierrez對變體分類是醫學實踐的說法提出質疑：“盡管CLIA應該确保實驗室雇用的專業人員的資格，但據我所知，它目前并沒有确保實驗室主任擁有必要的生物信息學專業知識，那就很難提出他們的變體解釋構成醫學實踐的論點。”

CLIA咨詢委員會（CLIAC）自1992年以來一直向CMS建議如何修訂CLIA法規以确保測試的質量，該委員會已經認識到這一缺陷，并正在創建一個工作組，将為進行NGS生物信息學數據分析和解釋的實驗室人員提出資格要求。

當涉及到生物信息學部分，或NGS測試服務的幹實驗室部分時，FDA認為如果軟件用于治療選擇，它就有監督權。

上周，在一份關于臨床決策支持（CDS）軟件的最終指南中，該機構提供了它打算監督的設備軟件功能的例子。其中一個例子是包含通過NGS分析儀識别的患者變體的電子文件的軟件，并為FDA批準的治療方案提供建議。

在律師和基因測試法規專家Jennifer Wagner看來，該機構的行為違背了國會在《21世紀治愈法案》中的意圖，即把某些CDS排除在FDA的設備監管之外，例如，如果醫療保健提供者可以獨立審查軟件提出的建議。

Wagner說：“鑒于指南中與NGS生物信息學軟件有關的例子，FDA試圖把每一種軟件都抓回它的管轄範圍。FDA似乎已經确定了它的想法，這基本上忽略了利益相關者對2019年指南草案的意見，非常令人失望。”

此外，以NGS生物信息學軟件為例，FDA似乎聲稱它對NGS測試服務的幹實驗室部分有監督權，即使其對LDT的法定權力存在疑問，濕實驗室部分仍将受到CLIA的監管。

Wagner預計實驗室會反對，但不确定這是否會對FDA的立場産生很大影響，因為該機構已經選擇通過指導意見進行監管，指導意見不像法規或規則那樣具有法律約束力，但該機構仍然可以利用指導意見來促使實驗室與其立場保持一緻。

Gutierrez目前在NDA Partners為實驗室提供監管咨詢，他指出，盡管FDA目前對實驗室測試行使執法自由裁量權，但對于某些類别的測試，如輔助診斷，該機構會審視實驗室的整個測試過程，包括對代表性變體類型的解釋。FDA審查的目的是保證實驗室的整個NGS測試管道‘可能提供一個真實的結果’，并補充說像CGI提供的NGS質量評估項目可以幫助提供這種見解。

FDA還推進了其他計劃，試圖提高NGS測試的準确性。例如，當Gutierrez領導OIVD時，該機構在其PrecisionFDA計劃中主辦了人工設計變體檢測挑戰，以幫助實驗室提高NGS測試的分析有效性。該機構已經認可了ClinVar中專家策劃的生殖系變體子集和紀念斯隆-凱特琳公司OncoKB數據庫中的部分體細胞變體，因此實驗室可以用它們來證明其測試的臨床有效性。

但是，隻要該機構對LDTs實行執法自由裁量權，當涉及到大多數上市的基因測試時，所有這些仍然是自願的。雖然CLIA規定，所有臨床實驗室必須證明其測試的分析準确性，并修複檢查員或在能力測試（PT）中發現的任何測試質量問題，但監管專家說，這些框架旨在刺激實驗室進行自我糾正，而且這些問題很少被公開。

常規和特例

無論FDA在LDT監管辯論中的立場如何，Eggington在CGI的目标是使用類似PT的框架來幫助保險公司評估他們所涵蓋的NGS測試是否能檢測和解釋實驗室所說的變體類型。她說：“即使FDA不出面，如果我們能與付費方合作，阻止資金流向不準确的、臨床上無效的測試，他們将别無選擇，隻能通過提供準确的、臨床上有效的測試在這個行業生存。”

盡管根據CLIA規定，中等和高複雜度的實驗室必須通過外部PT項目來證明其測試的分析準确性，但在Eggington看來，這些評估太容易了，而且沒有對實驗室進行罕見或難以檢測的變體測試。

CAP是為高複雜度實驗室提供PT的最大供應商；該組織去年72%的營業收入歸功于其PT産品和病理學家質量登記冊。在每年數次的PT調查中，CAP要求實驗室測試來自患者的盲法樣本或來自細胞系的工程樣本，甚至是測試人工設計樣本。實驗室的研究結果将與真相集或所有參與挑戰的實驗室的平均值進行比較。

CAP為癌症中最常見的NGS應用提供PT項目，包括實體瘤和血液惡性腫瘤的測試，以及無細胞DNA檢測組合。據Lindeman說，CAP沒有為更多不經常進行的測試提供PT計劃，如表觀基因組學或全外顯子組測序檢測組合，而擁有小衆應用測試的實驗室也可能沒有PT調查。

根據目前的規定，如果有商業化的PT産品，NGS實驗室可以用它來滿足CLIA的要求，但他們也可以通過其他方法來證明分析的準确性，例如，通過盲法和測試内部可用的分割樣本，或與其他進行類似測試的實驗室交換樣本。

然而，CLIAC的NGS工作組在2019年的一份報告中承認，商業PT項目，甚至替代方法，如樣本分割，可能沒有測試市場上NGS測試的極限。該工作組包括在商業、學術和公共衛生實驗室工作的成員，在報告中承認，“商業PT項目有點太容易了，應該鼓勵更前衛一點。”

工作組寫道：“每個實驗室和實驗室主任都害怕PT失敗，這意味着實驗室想挑選容易的病例進行PT，沒有經濟上的動力去嘗試看更有挑戰性的病例。事實上，存在經濟上的抑制因素，以及對PT失敗的恐懼。”

Eggington說：“這基本上是行業承認，‘是的，我們選擇最容易的案件’。”

Lindeman對這一批評提出異議，他說，在CAP的PT項目中，實驗室被測試的能力是檢測一系列的變體，包括罕見的和常見的。

西雅圖華盛頓大學實驗室醫學和病理學副教授、CAP分子腫瘤學委員會成員Tina Lockwood補充說，CMS負責根據CLIA監管30多萬家實驗室，因此，PT的目的是确保廣泛參與。

“實驗室需要具備的是反映實踐範圍的挑戰，而不是隻具備進行罕見邊緣病例檢測的能力。你需要知道實驗室實際上也在做那些更經常出現的事情，這其實是一種平衡。"

Lockwood斷言，PT項目正在與NGS在醫療領域的應用同步擴展。CAP在分子腫瘤學領域非常活躍，并且正在成長、開發和增加更多的PT産品，以跟上腫瘤學發展的速度。

此外，為了響應CLIAC的建議，美國疾病控制和預防中心（CDC）的遺傳測試參考材料協調計劃（GeT-RM）正在開展一個試點項目，以顯示在開發和驗證NGS測試中使用矽基參考材料來補充DNA樣本的可行性。

參與該項目的實驗室将對一個公開的瓶裝DNA樣本進行基因組測序，并生成一個序列文件。在該文件中，GeT-RM将添加與心肌病和遺傳性癌症風險有關的臨床相關變體，這些變體來自與ClinGen的專家合作開發的策劃變體列表，ClinGen是美國國立衛生研究院資助的一項定義精準醫療中使用的基因變體的工作。

然後，誘變文件将被送回原實驗室，使用其生物信息學管道進行分析。

GeT-RM項目主任Lisa Kalman說，在NGS測試開發和驗證中建立人工設計參考材料的效用很重要，“因為對于涵蓋許多基因的測試來說，不可能找到具有許多重要變體的DNA樣本，而且在測定開發和驗證期間運行大量DNA樣本的成本很高。”

分歧

GeT-RM試點項目的結構與CGI基于人工設計的質量評估項目（詳見第一部分）并無不同，隻是GeT-RM側重于分析有效性，而CGI也在評估臨床有效性。考慮到該領域在設計衡量實驗室檢測變體的PT框架時并不一緻，CGI推動使用人工設計方法來考慮NGS測試的變體解釋質量似乎特别有雄心。

例如，當咨詢公司Tapestry Networks召集的一個專家工作組使用基于人工設計的方法來比較NGS LDTs與Illumina的Praxis Extended Panel的性能時，結果在實驗室界引起了很大分歧。

由資深作者、聖路易斯華盛頓大學醫學院病理學和免疫學教授John Pfeifer領導的研究人員使用由他的公司P&V Licensing LLC（CGI也與之合作）創建的誘變變體文件，以及設計好的濕樣本，來評估實驗室檢測Praxis測試中包含的56種KRAS和NRAS變體的能力。

該測試已經被FDA批準，用于确定安進公司的抗EGFR藥物Vectibix（帕尼單抗）的轉移性結直腸癌患者的資格，其公布的檢測限（LOD）為5%的變體等位基因頻率（VAF）。

在這次試點的19個實驗室中，隻有10個實驗室檢測到了變體，其準确性與Praxis檢驗相似，作者注意到一些單核苷酸變體和更難檢測的多核苷酸變體的假陰性率較高。

Pfeifer和合作者在《American Journal of Clinical Pathology》上總結說：“一些LDTs檢測遺傳變體的準确性各不相同，可能會确定不同的患者群體進行針對性治療。”

Highmark公司的Fickie讀了這篇論文，認為它“技術上很聰明”。他表示，盡管即使像他這樣有臨床遺傳學背景的人，分析起來也很有難度，但對一些用于治療選擇的市場化LDT的質量來說，“這是一個強有力的指控”。

其他人發現這篇論文更令人反感。最初參與實施試點的CAP公司在看到Pfeifer小組解釋數據的方式後取消了參與。

Lindeman表示，這就是一個陷阱，他覺得這個試點為實驗室設置了失敗，因為當時知道NGS測試的标準性能和缺點。

在挑戰發生時，即2018年12月至2019年3月之間，NGS生物信息學管道沒有被優化以識别多核苷酸變體，。此外，當Lindeman和其他同事今年早些時候在cBioPortal和美國癌症研究協會的Project Genie中篩選癌症基因組學數據集時，他們沒有在12萬個癌症病例中發現任何多核苷酸KRAS或NRAS變體。

因此，實驗室無法檢測到這種變體不太可能影響病人的護理。Lindeman進一步指出，當時許多實驗室的NGS測試的LOD是10%的VAF。

同時，Pfeifer及其同事在他們的論文中指出，“參與試驗的實驗室‘在試點中’自我報告單核苷酸變體的VAF為2%至5%，插入/缺失為3%至10%，作為他們LDT NGS檢測的LOD值”。

因此，作者說他們是根據他們聲稱的LOD來判斷實驗室的，而不是因為未能檢測到低于該阈值的樣本中存在的變體。此外，FDA批準的Praxis CDx的包裝說明中列出了56個KRAS和NRAS變體，其中11個，或20%，是多核苷酸變體。

這些是Illumina公司聲稱其測試可以檢測的變體，FDA根據提交的證據批準了帶有這些聲稱的測試。然而，Lindeman指出，說明書中隻有一個KRAS二核苷酸變體的測試性能數據，該公司在一個樣本中進行了測試。其他多核苷酸變體的性能被認為是“無法估計的”，這可能是因為沒有樣品可以測試。

當Tapestry公司與其指導委員會和其他利益相關者讨論這一試點的意義時，一些人贊同Lindeman的觀點，即如果研究中的一些LDT不能檢測到這些罕見的、難以檢測的變體，也不會對病人護理産生明顯的影響。

其他人指出，即使一個變體在人群中極其罕見，實驗室能檢測到它對百萬分之一的病人來說也是很重要的。此外，如果市場上有一種經FDA批準的測試，可以在5%的VAF下測量這些變體，并檢測多核苷酸變體，這是市場上未經FDA批準的LDT必須達到的标準，這樣腫瘤學家才能得到可靠的結果。

Pfeifer說：“如果沒有人要求實驗室證明他們能在接近其檢測限的VAF下檢測不同的變體類别，那麼LDT與FDA批準的檢測的等效性仍然不确定。”

試點表明，這是選擇病人進行适當治療的一個實際問題，而不僅僅是一個理論問題"。

與Pfeifer領導的試點項目相比，同年Lindeman領導了一項關于NGS癌症分析測試的CAP調查，發現實驗室識别存在于VAF為15%或更高的樣本中的10個體細胞單核苷酸變體的能力的總體準确性超過了98%。

Pfeifer指出，在CAP的能力測試調查中，更高的VAF、更容易檢測的SNV以及對實驗室總體表現的強調，說明目前評估LDT的模式可能不能代表常規臨床實踐中的NGS測試，而且結果的總體呈現可能掩蓋了單個LDT的表現。

Lindeman說，CAP PT調查确實考察了實驗室的總體表現，但該組織會通知每個實驗室需要說明和解決的表現問題。如果一個實驗室沒有改善，他們可能會失去CAP認證，但Lindeman承認，個别實驗室的失敗并沒有被公布。

變體的真相？

Pfeifer領導的試點結果在該領域存在如此大的分歧，預示着CGI評估NGS LDTs的分析和臨床有效性的努力可能會面臨更多的阻力。

Pfeifer說，雖然在CAP的PT項目中，基于人工設計的評估被用來評估NGS測試的分析準确性，但實驗室認證機構迄今為止“對有關解釋的問題避而不談”。

他指出，Eggington已經認識到，你可以用人工設計變體來詢問：這是變體檢測的錯誤還是變體解釋的錯誤？即使實驗室最初抵制，他也相信他們會對CGI産生好感，特别是“如果付費方說，‘不，我們不會付錢給你，除非你這樣做’。”

但該領域的許多專家強烈認為，CGI基于人工設計的方法可能不是判斷實驗室解釋變體的最佳方式。他們認為，基因檢測領域仍處于起步階段，許多變體的含義會随着知識的積累而改變。

Invitae的Nussbaum說：“我非常尊重Julie，并與她詳細談過她對改善這一問題的熱情。但我認為她的方法是簡單化的。變體檢測是人們可以在PT上做的事情。變體解釋是一個更加複雜和具有挑戰性的問題。首先，你必須知道真相是什麼。”

由于目前大多數基因變體的真相是動态的，Nussbaum認為實驗室最好是分享數據，合作建立共識分類。

“我向Highmark建議，隻要堅持要求任何向他們尋求報銷的實驗室将其臨床變體調用，以及支持這些調用的證據，以定期的方式，比如每半年一次，就能獲得更多的回報。沒有ClinVar的提交，你就不能得到報酬。”

“盡管我們努力使變體分類盡可能客觀，但還是有主觀性。”，Broad研究所臨床研究測序平台的醫學主任Heidi Rehm同意這一觀點，她和Nussbaum是2013年獲得NIH最初資助開發ClinVar的團隊的成員。近十年來，該數據庫已經積累了來自2300個提交者的200多萬條解釋變體記錄。該數據庫主要包含生殖系變體，但也包括體細胞變體。

Eggington和Rehm對ClinVar的效用有着非常不同的看法。Rehm認為該數據庫是識别和解決變體分類差異的一種方式。

當意識到這種類型的工作是勞動密集型和耗時的，她和其他人提出了一個框架，對于大多數實驗室一緻的變體，隻有離群的實驗室必須重新評估其解釋。任何仍然存在的不一緻的變體将通過進一步的合作得到解決。

ClinVar的姊妹機構ClinGen專注于定義精準醫療中的遺傳變體，它公布了一份名單，認可符合某些數據共享标準的實驗室，例如，如果他們定期向ClinVar提供變體并提供支持性證據。

一些保險公司已經開始在簽訂保險合同時将實驗室的數據共享做法考慮在内。2016年，Aetna是第一批要求實驗室向ClinVar提交其變體解釋的保險公司之一，以便成為BRCA1/2測試的網絡内供應商。

UnitedHealthcare保險公司的一位發言人說，該商業付費方也會關注實驗室是否在NIH的基因測試登記處列出其基因測試的細節，并向ClinVar等數據庫提交變體解釋。

該發言人說，“提供了測試方法、有效性和實用性的透明度，并增加了整體的遺傳學知識和合作。”。

該保險公司還實施了首選實驗室網絡，要求實驗室表明他們得到了認可，他們的遺傳測試符合“整體質量和性能要求”。(本系列第一部分發表後，UHC證實它也在與CGI進行測試質量讨論）。

在Eggington看來，保險公司需要超越首選實驗室網絡計劃和ClinVar報告，以真正了解他們所支付的NGS測試是否為患者提供了準确的結果。雖然ClinVar是改善變體解釋質量的“近乎完美的願景”，但她認為它的存在造成了一些意想不到的市場動态。

例如，由于一些保險公司在合同決策中考慮了數據共享的做法，實驗室被激勵向ClinVar提交數據，但Eggington發現，一些不良行為者隻是複制其他實驗室的分類，并将其作為自己的分類提交給ClinVar，而不做自己的解釋或質量控制。

“這就産生了一種回聲室效應，即五個實驗室都說某個變體是緻病的，而事實上，它是良性的或意義不确定的變體。共識并不意味着某些東西在生物學上或臨床上是準确的。共識可能意味着我們已經把對方罵得夠慘了，我們終于同意了…，而這給人一種錯覺，即這個領域比它更準确。”

例如，當華大基因和中國幾所大學的研究人員重新分析173個基因中的217個變體時，這些變體在ClinVar中具有不沖突的緻病性或可能緻病的分類，他們将40%的變體降級為良性、可能良性或VUS分類。作者說，如果變體的分類較早，等位基因頻率較高，而且是通過臨床測試以外的方法提交給ClinVar的，那麼變體就更有可能被降級。

但作者也承認，他們降級的變體數量可能被誇大了，因為他們依靠公開的變體進行重新解釋，而沒有考慮到實驗室的内部或未公布的證據。

作者寫道：“這進一步說明了科學界數據共享的重要性。”

當Rehm把實驗室召集在一起，試圖解決不一緻的變體分類時，差異主要是由于過時的分類，或實驗室無法獲得另一個實驗室未發表的變體數據。但是，一旦實驗室看到對方的證據，在大多數情況下，他們會同意什麼是正确的。

Rehm說：“一個實驗室可以動搖另一個實驗室嗎？當然。”

但她指出，很少有一個實驗室把另一個實驗室推向他們的觀點的情況，因為他們首先建立了分類。

“我保證數據共享的好處，以及通過專業意見建立共識，遠遠超過了任何微小的回聲室效應。這與其他醫療實踐類似，醫生們經常征求同事的意見，以建立對治療病人的共識。”

Nussbaum說，如果ClinVar中存在回聲室效應，可以通過要求實驗室提交他們的變體解釋證據來解決，并補充說，僅提交變體是不夠的。

“保險公司不應報銷那些不提交他們用來對提交給ClinVar的變體進行分類的證據的實驗室，并指出絕大多數實驗室目前在基礎證據方面并不透明。”

準備好應對阻力

雖然Highmark公司的認證要求遇到了一些阻力，但“沒有人向Highmark大樓投擲東西或其他東西”。Fickie說，他願意把實驗室在ClinVar中的變體分類和證據提交作為解釋質量的一個标志。

“沒有完美的變體解釋質量标志，所以ClinVar是一個好的标志。”

在看到第一年對癌症NGS測試的實驗室進行認證後，Highmark公司希望将其擴大到更多的實驗室和不同種類的測試，如無創産前測試。

同時，CAP将與Highmark跟進其認證要求，并願意與付費方讨論如何改進PT，Lindeman說：“我們希望我們的PT是最好的，我們沒有人坐在那裡說它不可能變得更好。如果人們有建議，無論是CGI還是社區裡的其他人，通過各種方式，讓我們讨論并使它變得更好。”

不過，Rehm認為，如果實驗室開始不得不為多家保險公司對“他們從未見過的變體”進行分類，他們肯定會反駁。

“如果事情發展到這一步，我将很樂意與那些對這種方法感到沮喪的實驗室接觸，并記錄為什麼提交給ClinVar是一種更有效的方法，可以長期改善基因組學解釋。”

通過與保險公司合作，CGI可能會被視為與一個利益相關者保持一緻，而這個利益相關者被指責為阻礙了精準醫療的獲得。

保險公司認為有醫療需要并願意支付的東西并不總是與醫生認為的循證醫學相一緻。當保險公司不願意支付NGS分析或根據測試結果推薦的治療方法時，遺傳咨詢師、腫瘤學家和患者經常表示沮喪。

Eggington說：“付費方的名聲不好，但是…至少與我們合作的付費方真的想為他們的計劃成員提供良好的精準醫療。”

自從Eggington在五年前創辦CGI以來，她為提高NGS測試質量所做的努力遇到了很多行業阻力，如果沒有對非營利組織與付費方的合作進行反擊，她會感到驚訝。

她發現與批評者接觸是有價值的，因為這暴露了CGI沒有注意道德地方，以及她需要更加努力說服利益相關者的地方。

“我喜歡精準醫療。我喜歡遺傳學。”，Eggington說，“我隻是希望病人，無論他們在哪裡接受測試，都能得到一個準确的答案。”

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