細胞中糖蛋白的作用?9月22日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強/蔣轶團隊，聯合浙江大學研究員張岩團隊，在Nature上發表了題為Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes的研究論文，首次解析了糖蛋白激素GPCR，即全長黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR）處于失活狀态和多種激活狀态下的四個結構該工作揭示出絨毛膜促性腺激素（CG）識别LHCGR的分子機制，以及1期臨床實驗的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細節模式；鑒定了糖蛋白激素選擇性結合LHCGR和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）受體的關鍵氨基酸殘基；提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型上述工作有助于理解糖蛋白激素識别和激活GPCR的機制，并對臨床開發替代激素治療的小分子藥物具有理論和現實意義，接下來我們就來聊聊關于細胞中糖蛋白的作用?以下内容大家不妨參考一二希望能幫到您!

細胞中糖蛋白的作用

9月22日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強/蔣轶團隊，聯合浙江大學研究員張岩團隊，在Nature上發表了題為Structures of full-length glycoprotein hormone receptor signaling complexes的研究論文，首次解析了糖蛋白激素GPCR，即全長黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體（luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LHCGR）處于失活狀态和多種激活狀态下的四個結構。該工作揭示出絨毛膜促性腺激素（CG）識别LHCGR的分子機制，以及1期臨床實驗的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細節模式；鑒定了糖蛋白激素選擇性結合LHCGR和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）受體的關鍵氨基酸殘基；提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型。上述工作有助于理解糖蛋白激素識别和激活GPCR的機制，并對臨床開發替代激素治療的小分子藥物具有理論和現實意義。

激素是人體的化學信使，控制着各個器官的生理功能，而下丘腦和腦下垂體是内分泌激素的控制中心。傳統内分泌系統由三大分支組成，即下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）。其中，三種促性腺激素，包括促黃體生成素（luteinizing hormone，LH），促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和絨毛膜促性腺激素（chorionic gonadotropin，CG）是糖蛋白激素，調控HPG軸的關鍵生理功能，包括人體的性别發育，精子發生和卵子成熟，以及促進第二性特征的發育及維持。另一類糖蛋白激素促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）是HPT軸調節的關鍵糖蛋白激素，主要通過調控機體甲狀腺素的水平從而調節人體代謝。上述激素均為臨床重要的治療藥物，其中FSH和LH用于輔助生殖及體外受精，以及治療女性不孕症和男性促性腺功能減退症等；CG用來誘導女性排卵，增加男性精子數量等。TSH與131I聯合應用于甲狀腺癌術後患者，抑制和消融殘餘癌組織等。盡管糖蛋白激素的臨床應用取得成功，但糖蛋白激素激活人體細胞中受體的機制仍然未知。

四種糖蛋白激素的整體三維結構高度相似，均由一條保守的α鍊和激素特異性的β鍊組成。糖蛋白激素受體為A類G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR），其中，LH和CG共同作用于促黃體生成素/絨促性素受體（LHCGR），FSH作用于卵泡刺激素受體（FSHR），TSH作用于促甲狀腺激素受體（TSHR）來發揮生理功能。與大多數A類GPCR不同，糖蛋白激素受體有約由340-420個氨基酸構成的巨大N端胞外區結構域（ECD），該結構域由富含亮氨酸的重複序列構成，并且存在複雜的糖基化修飾，然而，由于糖蛋白激素受體結構的特殊性，體外獲得全長的該類蛋白十分困難。目前尚無全長糖蛋白激素及其受體複合物的結構被報道，限制了人們對于該類受體的激素選擇性，以及對受體激活機制的理解。此外，結構信息的缺乏也制約了靶向該類受體的小分子治療藥物的研發。

該研究中，科研人員采用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了3個近原子分辨率的全長LHCGR處于激活狀态下的結構（圖1），包括結合内源性激素CG的LHCGR（野生型）受體結構（4.3埃）、結合内源性激素CG的LHCGR（含持續性激活突變S277I）受體結構（3.8埃）以及結合内源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR（含持續性激活突變S277I）受體結構（3.2埃）。該研究首次揭示了全長LHCGR的結構，以及CG與LHCGR相互作用的細節；解析了失活狀态下全長LHCGR的電鏡結構，分辨率為3.8埃。通過對比激活LHCGR結構，研究發現受體的ECD發生了約45度的偏轉。通過進一步結構分析和功能試驗驗證，研究提出了LHCGR受體“Push and Pull”的受體激活模型（圖2）。這也是首個全長單獨GPCR的電鏡結構。此外，研究還解析了處于1期臨床試驗中的小分子化合物Org43553與LHCGR相互作用的分子細節，揭示了Org43553的結合口袋，為臨床開發針對LHCGR，FSHR和TSHR的選擇性小分子藥物替代激素治療提供了結構模闆。

綜上，該研究解析了首個糖蛋白激素受體——LHCGR的全長結構，揭示出LHCGR與其内源性激素配體CG的相互作用模式，解決了LHCGR和FSHR對于三種激素LH，CG，FSH的選擇性問題；率先提出LHCGR的“Push and Pull”激活模型，并證實該激活模型在糖蛋白GPCR中的普遍性；闡明了小分子化合物Org43553識别LHCGR的分子基礎，為靶向糖蛋白激素受體的小分子藥物開發奠定了結構基礎。

研究工作得到國家重點研發計劃、上海市市級科技重大專項、中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委員會及浙江省自然基金委員會等的資助。

圖1.糖蛋白激素受體結構模式圖及LHCGR受體與CG和Gs蛋白複合物的冷凍電鏡結構

圖2.LHCGR失活狀态電鏡結構與激活狀态結構比較以及受體激活模型

來源：中國科學院上海藥物研究所

更多精彩资讯请关注tft每日頭條，我们将持续为您更新最新资讯!