從嗎丁啉的适應證變遷談起

2014年3月7日，因嗎丁啉（多潘立酮）可能帶來的心血管風險（包括QT間期延長和惡性心律失常）（編者注：QT間期即 心電圖中從QRS波群的起點至T波的終點。代表心室除極和複極的全過程所需的時間。它的長短與心率的快慢密切相關。心率越快，Q-T間期越短，反之則越長。），歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議限制含多潘立酮成分藥物在歐盟的使用，包括縮減适應證（僅用于緩解惡心嘔吐症狀，而不再适用于腹脹、不适及燒心症狀）、限制使用劑量，及縮短治療時間等（使用時間不應超過1周）。

此前EMA批準多潘立酮用于治療各種原因引起的惡心、嘔吐，以及控制腹脹、不适及燒心症狀，在部分歐盟國家中可用于兒童。但多潘立酮注射劑早在1985年即已因其心髒不良反應退市。而美國FDA從未批準多潘立酮的任何适應證，此藥也從未在美國上市。

（圖片來自網絡）

非處方藥≠絕對安全

我國SFDA批準的适應證與歐洲相似，包括消化不良、腹脹、嗳氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。由于是OTC（非處方藥），百姓不需憑醫生處方即可在藥店櫃台買藥，加上各種電視台廣告多年來的狂轟濫炸，嗎丁啉早已深入人心，因此，我國嗎丁啉的濫用更為嚴重。

嗎丁啉的主要不良反應是引起QT間期延長，可緻尖端扭轉型室性心動過速（可為緻命性）。在衆多非心血管藥物中，它并不是唯一的，而這些可以引緻心髒猝死的各種藥物常常容易被醫生和患者忽視，而釀成大禍。

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消息一經發布，宛如一石激起千重浪，立即引起各種新聞媒體的熱點，并在醫生與百姓間引起恐慌。其實國外對于新藥審批早已經加入了針對QT間期等電生理特性影響的這一必要檢測内容。美國心髒協會、心髒病學會還于2010年發表了“院内獲得性尖端扭轉型室速（TdP）防治”的專家共識，針對既往臨床對院内獲得性TdP的危險性普遍認識不足，尤其是應用非心髒藥物引起的預警性心電圖的表現認識不充分，常常影響到及時正确救治，進行了詳細闡述。

院内獲得性TdP是由于藥物作用緻QTc間期延長、T-U波變形從而發生尖端扭轉型室速，是參與心室肌細胞複極的一系列離子通道和相關蛋白功能或結構異常的結果，與Ikr減小或晚鈉内流增強、跨室壁複極離散度增加有關。QTc間期延長使早後除極的幅度增加，易于達到引起單個或成串室早的阈值，觸發TdP發作。另一方面，心室肌局部複極時程顯著延長，使室早在某些方向的傳導受阻，易于形成折返，使TdP得以持續。

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引起QT間期延長的非心髒藥物

引起QT間期延長的非心髒藥物有很多種，主要包括：

精神科藥物

精神科藥物主要分為抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物和情緒穩定劑，其中對QT間期影響較大的是前兩類藥物。

抗精神病藥物：抗精神病藥延長QT間期的機制主要為在2相末和3相阻斷K離子外流，延長複極時間，從而使QT間期延長。

氯丙嗪是一類最早在臨床上廣泛使用的抗精神病藥，最近有研究報道：6例每日服用1200mg氯丙嗪的患者中有3人的QTc延長10%;18例每日服用氯丙嗪400mg的患者，其平均QTc由416ms延長至427ms。此外，服用甲硫哒嗪每日400mg的患者，平均QTc由416ms延長至429ms。

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氟哌啶醇、奎硫平等抗精神病藥對QT間期的影響則表現為劑量相關性。即在低劑量應用時對QT間期的延長不明顯，而在大劑量使用則表現出明顯的延長QT間期的作用，甚至誘發尖端扭轉型室速，甚至導緻患者猝死。

抗抑郁藥物：在抗抑郁藥物中，三環類抗抑郁藥對QT間期的影響最為明顯。其電生理機制與奎尼丁相似，主要通過阻斷Na通道，延長心室除極時間，心電圖上表現為QRS波群增寬。此外，也具有2相末和3相阻斷K離子外流的作用，從而增加複極時間，延長QT間期。抗抑郁藥物的心髒毒性主要在超劑量時出現。

選擇性5-羟色胺再攝取抑制劑（SSRIs）也可對患者的QT間期産生影響，這類藥物主要包括酸氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。其導緻QT間期延長的機制有兩個方面：一是直接阻斷hERG基因介導的K電流，二是影響心肌細胞膜上hERG蛋白的合成，減少hERG鉀離子通道的數量，從而達到抑制K電流的目的。與三環類抗抑郁藥相比，SSRIs緻QT間期延長的作用相對較弱，誘發尖端扭轉型室速的發生率也相對較低。

抗腫瘤藥物

無論是已在臨床廣泛使用的傳統細胞毒類藥物，還是正在逐步興起的分子靶向抗腫瘤藥，都具有一定的心髒毒性。其中，對QT間期的影響就是很重要的一個方面。在傳統細胞毒類藥物當中，蒽環類藥物除能使QT間期延長之外，還具有降低QRS波電壓、緻ST-T改變以及緻多種心律失常作用等。導緻心髒毒性的機制目前考慮可能跟氧自由基的形成有關。

此外，5-氟尿嘧啶現也具緻QT間期延長的作用，尤其在持續靜脈輸入的情況下。既往有冠心病以及接受放射治療是其對心髒産生毒副作用的危險因素。

（酪氨酸激酶抑制劑作用原理。圖片來自網絡）

與傳統抗腫瘤藥物相比，近年推出的分子靶向抗腫瘤藥物緻QT間期延長的作用更為明顯。現已發現，2001年上市的7種酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用。除此之外，具有抗腫瘤作用的多種單克隆抗體、血管抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑等也已發現可使QT間期延長。

因此，臨床上在應用該類抗腫瘤藥物時，密切監測患者心電圖的變化是十分必要的。

抗感染藥

大環内酯類、氟喹諾酮類抗生素，咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥等都已被證實具有緻QT間期延長的作用。

作為大環内酯類的代表藥物，紅黴素可使QT間期延長。

FDA于2012年3月修改了阿奇黴素緩釋口服混懸劑藥品說明書的警告和注意事項部分，增加了關于QT間期延長風險的信息。克拉黴素和紅黴素的藥品說明書警示部分中也包含了關于QT間期延長的信息。FDA建議在獲得醫務人員認可之前，正在接受阿奇黴素治療的患者不可擅自停藥。醫務人員在處方或給予抗生素類藥物治療時，應了解患者有無發生QT間期延長和心律失常的潛在風險。

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唑類抗真菌藥物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與大環内酯類藥物相比，唑類抗真菌藥在它們抑制代謝、增加其他已知能增加QT間期延長和可能引起TdP的藥物的血藥濃度方面作用更強，而直接緻QT間期延長方面作用較弱。

關于喹諾酮類藥物，1999年FDA通過Medwatch系統檢索到15個左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP的病例報道，但未對因果關系作出評價。臨床上使用這類藥物時需保證患者應沒有低鉀血症或顯著的心動過緩，或不同時予以ⅠA類或Ⅲ類抗心律失常藥。

抗組胺藥

以苯海拉明為代表的第一代抗組胺藥已被證明具有奎尼丁樣作用，可導緻QT間期延長，目前在臨床上已很少使用。上世界80年代，一類特異性的H1受體拮抗劑作為第二代抗組胺藥進入市場。然而在經過臨床10多年應用之後，兩個代表藥物——特非那定和阿司咪唑，逐漸被發現具有明顯的緻QT間期延長的作用，尤其是跟CYP3A4酶抑制劑同時使用時最明顯，目前這兩種藥已撤出美國市場。

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其他藥物

有報道多類非抗心律失常類心血管用藥，如吲達帕胺等，可使患者QT間期延長。女性、充血性心衰、心動過緩、電解質紊亂等危險因素存在，會大大增加尖端扭轉型室速的發生。

西沙必利在剛上市時曾被認為是一種非常安全的胃腸動力藥，但越來越多的臨床研究表明其具有明顯的緻QT間期延長的作用。

（本文摘自《藥為你好：這麼用藥沒毛病》，作者張海澄）

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