“我為硫元素代言！”

撰文 | 姜雪峰

硫在自然界中分布較廣：宇宙中，硫元素含量排名第十，含量約為0.002%；地殼中，硫的豐度含量排名第十七，含量約為0.048%（按質量計）；人體中，硫元素含硫約為0.25%，位列氧、碳、氫、氮、鈣、磷、鉀之後，排名第八 （圖1）[1]。這些數據仿佛告訴我們，硫元素的生命彙集抑或體現了神奇的生命相關性。

圖1. 硫的自然分布

含硫生命分子

構成蛋白質的氨基酸中，半胱氨酸和甲硫氨酸都含有硫元素。谷胱甘肽是幾乎存在于人類身體每一個細胞中的含硫寡肽，它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸縮合而成。還原型谷胱甘肽GSH因其所含的巯基（-SH），使其具有超強的清除體内自由基的能力，保護體内細胞不被氧化損傷，延緩衰老和抗疲勞，甚至是抗癌的重要功臣。

機體新陳代謝過程中産生過多的自由基會損傷生物膜，侵襲生命大分子，加快機體衰老，并誘發腫瘤或動脈粥樣硬化，含硫分子在人體内提供還原氛圍，它的主要生理作用之一就是提供體内一種重要的抗氧化劑，阻止過多自由基對身體的損害。正是這些重要的含硫生命分子，組成了生命中不可或缺的部分（圖2）。

圖2. 生命體中的硫化物

蛋白質的二級結構中需要有一種叫做二硫鍵的硫結構參與[2-5]，二硫鍵在蛋白質的形成過程中起到十分關鍵的作用：首先，二硫鍵的形成使蛋白質肽鍊的空間結構立體專一、緊湊密實；同時，當其被還原成巯基之後，會使蛋白質結構暫時“松綁”，實現相關功能轉化、遺傳複制；重新氧化，二硫鍵又會按照原先的配對重新組合“搭橋”，這就是著名的通過形成二硫鍵構建蛋白質二三級折疊結構的過程。

由我國科學家首次實現人工合成的牛胰島素，就是一條擁有21個氨基酸組成的A鍊和另一個擁有30個氨基酸組成的B鍊，通過兩對二硫鍊連接而成的一個雙鍊分子，并且A鍊自身還有一對“鎖扣”二硫鍵（圖3上）。

20世紀50年代，蛋白質是世界生物化學領域研究的熱點。1955年英國科學家F.桑格率先測定了牛胰島素的全部氨基酸序列，也因此獲得了1958年諾貝爾化學獎。但受限于當時的條件，想實現人工合成是非常困難的事情。

1958年8月，由中國科學院上海生物化學研究所、中國科學院上海有機化學研究所、北京大學生物系三個單位聯合進行研究，起初設定的完成期限為20年，然而在那個亟需證明中國實力的特殊年代，參與項目的科學家們期望能把日期縮短為5年。

那個時候中國沒有任何蛋白質合成方面的經驗，甚至沒有制造過任何形式的氨基酸，更不用說比氨基酸更加複雜的多肽合成，一切都是從零開始，摸着石頭過河。胰島素配套的17種氨基酸，都需要進口，然而就在項目開始的前一年，蘇聯援華專家被撤走，中蘇關系走向冰點，而那時歐美也絕不可能提供售賣合成牛胰島素所需要的氨基酸。當年的科學家們用幾個月的時間親手建立起了專門合成氨基酸的廠房，保證研究過程中氨基酸的供應。

另一個巨大挑戰就是二硫鍵的構建，因為牛胰島素中A，B鍊重組方式有無窮種。假設理想狀态溶液中隻有一條A，B鍊，半胱氨酸之間形成二硫鍵就有十五種可能。而實際溶液中A，B鍊數目是非常多的，二硫鍵的連接方式就會呈指數級增長，因此組合正确的概率其實是無窮分之一。然而經過一年多的努力摸索，他們找到了一組條件，使得正确連接A，B鍊的概率提高到了10%。最終于1965年9月首次實現人工牛胰島素的合成。1965年11月，這一重要研究成果首先以簡報形式在《中國科學》發表，并于1966年4月全文發表。

圖3. 胰島素結構

人胰島素和牛胰島素相似性較高，隻是在結構上有微小的差别：人胰島素的分子結構（圖3下）僅有3個氨基酸與牛胰島素不同。

20世紀90年代後期，人們在對人胰島素結構進行修飾之後，得到的胰島素類藥物可以使胰島素更适合人體生理需要。該類藥物是模拟正常人體胰島素的分泌，從而合成出在結構上與人胰島素相似的物質。胰島素類藥物與人胰島素相比，起效更快，可以幫助糖尿病人更準确的模拟正常人在生理狀态下的胰島素代謝過程，能更好的控制血糖。

含硫藥物

硫也廣泛用于現代藥物結構當中，是藥物結構的重要組成單元。例如，在肽類藥物中，采用過硫鍵緩慢釋放硫醇的過程達到藥物緩慢釋放的效果，從而提高藥物的藥效時間和利用度[6]。

• 肽類藥物Istodax（羅米地辛）就是一種含過硫結構的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，它是在臨床上用于治療皮膚T細胞淋巴瘤的著名藥物。
• Integrilin（依替巴肽）是一種血小闆蛋白IIb/IIa受體可逆性拮抗劑，臨床上适用于急性冠狀動脈綜合症等。
• Fertinex（尿促卵泡素）是治療女性排卵障礙的藥物，它可以促進機體産生單個成熟的格拉夫卵泡。

硫結構中的硫硫鍵還可以作為“連接橋”廣泛應用于抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates，ADC）中。由于ADC藥物是基于殺傷力強大的小分子藥物進入腫瘤細胞後 “連接橋”的S-S鍵斷裂才開始釋放，因而不僅能夠顯著提高藥物的安全性，大幅度降低毒副作用，并且可以極大地增強有效性，療效遠高于同靶标的普通單克隆抗體，是單克隆抗體和小分子藥物前沿發展方向的代表（圖4）[7]。

圖4. 含硫ADC藥物

由于技術原因，首個ADC藥物直到2000年才正式上市。目前被FDA批準的ADC藥物也僅有4個，主要用于各類血液癌症及實體瘤的治療。

第一代ADC藥物的典型代表就是輝瑞公司開發的吉妥單抗（Mylotarg），它的結構就含有重要的硫硫鍵作為鍊接體。該藥的上市過程可謂一波三折，它于2000年作為首個批準上市的ADC藥物橫空問世用于治療急性髓細胞性白血病，然而在更大規模的三期臨床試驗發現該藥出現過早降解等問題，被迫在2010年退市，但2017年又被重新批準上市。

第二代ADC藥物的典型代表是羅氏開發的曲妥珠單抗（Kadcyla），它的結構中同樣含有硫元素。該藥物于2013年被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌患者的治療。相對于第一代ADC藥物，曲妥珠單抗具有在血液循環中穩定性高、耐受性好、改善了治療指數等優點。

ADC藥物研發不僅在歐美國家發展迅速，在中國也在快速推進，其中不乏像恒瑞醫藥、齊魯醫藥等公司相繼有ADC藥物的重量級研發成果出現。

圖5. 含硫上市ADC藥物

含硫抗生素

硫元素在抗生素領域的應用有着更悠遠的曆史。青黴素類藥物是人類最早發現的抗菌類藥物，盤尼西林（青黴素）和阿莫西林是該類藥物的典型代表。

盤尼西林的發現其實是一個偶然的機會：第一次世界大戰期間，英國皇家陸軍醫療隊隊長亞曆山大·弗萊明一次不經意把所有細菌培養基一股腦堆在了實驗室角落的長椅上。結果，他發現其中一個培養基不慎被黴菌污染了，黴菌周圍一圈的葡萄球菌都被殺死了。大部分的研究員都會把異常的培養基丢掉，隻有弗萊明對此産生了濃厚的興趣，于是他小心翼翼地提取了培養基裡的黴菌，将它們純化培養起來，發現這些化合物其實就是盤尼西林。從此，盤尼西林就被用作抗菌藥物, 它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生[8]。

但青黴素類抗生素其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。随後發展的阿莫西林是一種半合成青黴素類廣譜抗生素。1972年進入市場以來就得到了普遍的應用, 2011年全美處方藥銷量排名第20位[9]。随後發展的頭孢類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青黴素酶、過敏反應較青黴素類少等優點。

頭孢類抗菌藥按其發明年代先後和抗菌性能的不同分為一、二、三、四代[10]。第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來說，不同品種的頭孢菌素可以有各自的抗菌特點，如頭孢噻吩對革蘭陽性菌的抗菌作用較優，而頭孢唑林則對某些革蘭陰性菌有一定作用。但是，第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌的β-内酰胺酶的抵抗力較弱，因此，革蘭陰性菌對本代抗生素較易耐藥。

第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較為優異，表現為抗酶性能強，抗菌譜廣，對奈瑟菌、部分吲哚陽性變形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分腸杆菌屬均有抗菌作用。第二代頭孢菌素對假單胞屬（銅綠假單胞菌）、不動杆菌、沙雷杆菌、糞鍊球菌等無效。

第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代，對革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優越。第三代頭孢菌素的抗菌譜比第二代又有所擴大，耐酶性能強。對第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些革蘭陰性菌株，第三代頭孢菌素常可有效。第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。

随後發現一些新品種如頭孢吡肟（Cefepime）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。碳青黴烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有對β-内酰胺酶穩定以及毒性低等特點，已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一（圖6）。

盡管各種類型的抗生素不斷被開發，但是近來仍然出現了沒藥可治的超級細菌。基因突變是産生超級細菌的根本原因。細菌耐藥性的産生是臨床上廣泛應用抗生素的結果，而抗生素的濫用則加速了這一過程。因此，人們在日常生活中應該盡量避免抗生素的濫用，防止真正需要使用抗生素時無藥可用的窘境。

圖6. 含硫抗生素藥物

硫，是一種生命元素，歸因于它的價态多樣性和構型多樣性，其本質還是它的電子排布與空間軌道。随着不同學科的交叉融合發展，硫元素的神奇性質将會在生命化學中得到進一步發展和應用，硫元素有望在生命中扮演越來越重要的角色。

作者簡介

姜雪峰，1980年12月出生于甘肅蘭州，現任華東師範大學化學與分子工程學院教授，博士生導師。他運用“從無機硫向有機硫”轉化的理念，構建了獨特的綠色硫化學體系。2018年7月，國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）在澳大利亞舉行的第25屆國際化學教育會議上，姜雪峰教授被遴選為“全球青年化學家元素周期表硫元素代言人”。

參考資料

[1] 範巧玲, 姜雪峰. 化學教育, 2019, 40, 2018100155.

[2] Xiao, X.; Xue, J.; Jiang, X. Nat. Commun., 2018‚ 9‚ 2191.

[3] Xiao, X.; Feng, M.; Jiang, X. Angew. Chem. Int. Ed. 2016‚ 55‚ 14121.

[4] Xiao, X.; Feng, M.; Jiang, X. Chem. Commun. 2015, 51, 4208.

[5] Wang, M.; Jiang, X. Top. Curr. Chem. 2018, 376, 14.

[6] Zhao, J.; Jiang, X. Chinese Chem. Lett. 2018, 29, 1079.

[7] Senter, P. D. Curr. Opini. Chem. Biol. 2009, 13, 235.

[8] Bruggink, A. Synthesis of β-lactam antibiotics. Springer. 2001, p. 17.

[9] Elizabeth, A.; Vitaku, I. E.; Njardarson. J. T. J. Med. Chem., 2014, 57, 2832.

[10] Feng, M.; Tang, B.; Liang, S.; Jiang, X. Curr. Top. Med. Chem. 2016, 16, 1200.

文章頭圖及封面圖片由“最美麗的化學元素周期表”網站策劃者吳爾平提供

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