今天（1月7日）淩晨，

中科院上海營養與健康研究所汪思佳研究員團隊、

愛丁堡大學Denis Headon教授團隊

和中科院院士、複旦大學校長、人類表型組研究院院長金力教授團隊

聯合國内外十餘家科研機構

在國際頂尖期刊《細胞》（Cell）雜志發表

論文《肢體發育基因構成人類指紋花紋差異的基礎》

（Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns）

曆時7年，該研究成果

首次發現與指紋相關的基因顯著富集在肢體發育與形成的相關通路而非皮膚發育相關通路

明确了人類肢體發育相關基因

在指紋花紋表型的形成中發揮了關鍵作用。

這一關鍵發現，

為膚紋與人體其它表型，

尤其是疾病易感性的關聯研究提供了重要理論基礎

有望成為解析宏觀與微觀表型關聯的經典範例

該論文在2022年第一期《細胞》雜志上正式刊發

複旦大學人類表型組研究院、生命科學學院博士後李金喜，愛丁堡大學博士James Glover，複旦大學生命科學學院教授張海國以及複旦大學生命科學學院博士彭美芳為該論文的共同第一作者。

汪思佳研究員、Denis Headon教授和金力教授為該論文的共同通訊作者。

這樣一個開拓性成果緣何而發？

怎樣颠覆以往對于指紋花紋的認知？

膚紋與人類健康又有怎樣的關聯？

未來會産生怎樣的價值？

掃描指紋，讓我們來一起解鎖

好奇心驅使的研究

首次發現：肢體發育基因在指紋花紋形成中的關鍵作用

指紋作為膚紋的一種，在我們還沒出生就存在了，形成于胚胎發育早期，始于妊娠期第3-4個月，直到第6個月表皮嵴線外露結束。因其永久穩定和唯一性，指紋又被稱為“人體身份證”。

已有研究中，一些學者提出膚紋的形成可能受到基底層細胞折疊的刺激、骨骼等生長力牽扯、血管神經共生等的影響。然而，人類對指紋花紋這類表型形成的生物學機制仍然知之甚少。

從雙生子的數據上看，指紋表型是有一定遺傳度的，“但背後到底是由哪些基因調控和影響的？對指紋花紋貢獻有多大？如何産生作用？這些問題在這次研究之前都尚未開展深入研究。學界隻知道指紋是由多個基因控制的。”李金喜介紹。

要真正破解指紋花紋的形成機理之謎，需要大量的樣本和數據。自2014年開始，還是汪思佳團隊研究生的李金喜，就與張海國一起跟随金力團隊前往全國各地采集人體膚紋表型。江蘇、貴州、内蒙、河南、陝西、甯夏……幾年來，團隊踏遍中國大大小小的地方。2017年，團隊嘗試着去分析第一批數據，但結果并不好，“隻是人群特點的描述性數據。”

張海國在膚紋采集現場

但當樣本量上升之後，有趣的結果逐漸出現。通過對9099個漢族人群進行全基因組關聯分析，團隊确定了18個與手指指紋類型相關的基因位點。包括長期公認的中間三枚手指“模式塊”相關性的遺傳基礎。

上世紀二、三十年代，有學者觀察到不同手指上的指紋花紋具有相似性。八十年代，有研究根據這種不同手指指紋花紋的相似性進行了因子分析，從十指抽提出2個獨立因子。

直到2005年，學者A.S. Nagy将各手指上指紋花紋的相似性命名為 “花紋間影響”（pattern influence），即中間三枚手指（左右手食指、中指、無名指）之間的指紋花紋高度相關。幾十年過去了，并沒有人知道背後有怎樣的機理。

“尋找一個基因影響單個表型是困難且低效的，這次研究最大的突破是做了表型整合，将單個手指的指紋花紋進行整合，形成了複合表型，這是跟之前研究比較大的一個不同的點，随後我們發現它們強烈指向同一個信号。”李金喜介紹說。

團隊發現，在3q26.2 區域臨近EVI1基因的變異位點與中間三枚手指指紋的複合表型顯著相關。由此，也為前人提出的“花紋間影響”（pattern influence），即本研究提到的”指紋模塊現象“（pattern block）,提供了表型組學和遺傳學解釋。

在接下來與愛丁堡大學科研團隊的合作中，中外科學家通過小鼠動物模型觀察到EVI1通過調節肢體發育而不是皮膚發育來改變小鼠的皮紋。同樣的現象在人體胚胎組織中也被觀察到。團隊發現EVI1在人類胎兒組織中從肢體發育到皮紋形成過程中，支持其發揮塑造四肢和手指作用的主要是表達于肢體發育期的間充質細胞，而非皮膚發育期的上皮細胞。這進一步說明，指紋相關基因通過調控肢體發育，影響指紋花紋的形成，而非傳統認知的調控皮膚發育。

為了更全面地了解指紋模式的遺傳結構，團隊還尋找了美國、英國、澳大利亞的多家合作夥伴，對全球範圍内已有的東亞血統隊列和歐洲血統隊列，超過23,000個個體進行大規模荟萃分析，分析了幾百萬個遺傳點位，識别出43個與人類指紋花紋相關的遺傳基因座，105個顯著基因。

為進一步驗證胚胎和胎兒肢體發育可能影響指紋花紋類型的假設，團隊又檢測了指紋模式與肢體相關表型（即手表型）之間的相關性，發現指紋花紋與手指長度比例之間廣泛相關，并具有共同遺傳基礎。比如，小指相對越長，掌長相對越短，雙手鬥型花紋越多；而食指遠端指節（指紋形成處）相對越長，鬥形花紋則越少。

科研中勇闖“無人區”是一種勇氣，更是一種創新策源能力。金力做了一個形象的比喻，“如果沒有創新策源，尤其是原始創新策源，科研就像是在别人的樹上摘果子，很難擺脫跟跑的角色和被‘卡脖子’的困境。要實現領跑、不被‘卡脖子’，根本上來說就要在各個學科領域種出自己的原始創新之樹，去摘自己樹上的科學果實。”

汪思佳直言：“這是一項好奇心驅使的研究。我們并不知道會有什麼結果。” 但對科研來說，“好奇心是最寶貴的事情，特别是基礎科研，要不具備功利性的，好好去做一件有趣的事，做出來之後，說不定就會有一些意想不到的發現。”

成果的重大科學意義是：

為表型與疾病的關聯研究提供重要理論基礎，有助于繪就生命科學研究的下一代“導航圖”

“本次研究為人類型組研究提供了一個經典案例，充分展現了人類表型組學對生命科學未來發展的重大意義。”對這項研究的科學意義與價值，金力這樣說。

他介紹，“通過研究，首次發現了指紋花紋和肢體表型之間存在強關聯，而強關聯背後的作用機制，在于指紋花紋的形成和肢體的發育受到同一個基因——EVI1的影響。這體現了生物學上典型的“一因多效性”，這裡的‘一因’就是肢體發育基因。”

基于這次發表的成果，未來在指紋花紋研究的方向上，科學家也許可以進一步發現，一些之前被認為跟健康和疾病關系不大的指紋相關表型，實際上和某些特定的疾病相關聯，這樣就可以為廣大百姓提前預知健康風險、提早檢測和幹預提供有益的信息。

汪思佳介紹研究成果

何為“一因多效”？汪思佳解釋：“看上去無關的表型之間，背後有一個共因，在這項研究中，膚紋、指長等，都與肢體發育相關的基因有關。現實生活中，典型的例子就是喝酒臉紅與心血管疾病易感性之間的關系。”

這項研究揭示的“一因多效”，為膚紋與人體其它表型與疾病的關聯研究提供了重要理論基礎，有望打通宏觀與微觀表型的聯系與作用機制。“例如，科學界已經發現不同的皮紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關聯，比如唐氏綜合征患者可能會有斷掌、足拇趾弓狀球紋等特征。”汪思佳介紹道。對未來，團隊将關注更多被忽視的看似“無用”的表型來展開更多的研究。

所謂“表型”，簡單地說，就是生命體的各種特征，是由基因和環境共同作用的結果。如一個人是單眼皮還是雙眼皮、膚色的深淺、喝酒是不是容易臉紅、耳垂是否有褶皺等等。常見的膽固醇、血脂、血壓等生理、生化、代謝指标，以及速度、力量等功能指标都是表型。

人類表型組具有整體性和系統性，要實現破解宏觀-微觀表型之間的關聯機制，需要對相當規模的志願者群體盡可能多、盡可能全且連續地采集表型數據，即“測一切之可測”的科研指導思想。

在上海市首批市級重大專項支持下，複旦大學聯合中科院等國内外夥伴，在全球範圍内率先牽頭推動“人類表型組”大科學計劃，希望基于這一理念，大規模發現并解析表型之間的強關聯，尤其是探尋目前科學家尚未注意到的、與人類健康息息相關的表型間的強關聯，由此繪制一張由各種強關聯組成的“導航圖”，為未來的生命健康研究提供新的指引和方向。

“本次研究成果是在上海市大力支持下，複旦和中科院等多方在全球範圍内率先推進‘人類表型組’大科學計劃所取得的示範性成果。”金力說。

令人欣慰的是，在中國科學家的共同努力下，基于複旦大學所開展的800餘人次、每人測量近3萬個表型的自然人群隊列研究，已初步繪制了全球首張“人類表型組導航圖”，發現了150餘萬個強關聯，其中跨尺度強關聯占39%，且其中大部分是科學界首次發現。

這張“導航圖”，既為科學界帶來了令人欣喜的信号，也提出了更多新的“問号”，有望成為生命科學領域的重要工作指引，有待全球科學家們進一步研究、破解。這也是複旦大學下一步重要工作之一。

從0到1，未來還有更多的事要做

2005年，《科學》（Science）在慶祝創辦125周年之際，公布“125個最具挑戰性的科學問題”，指引了近十幾年的科學發展。16年之後，2021年《科學》（Science）發布“新125個科學問題”。其中一個問題是：“哪些基因使我們人類與衆不同？”這個研究或許給出了其中很微小一部分的答案。

“我們隻是在膚紋研究上邁了一小步，是從0到1的過程。雖然從理論上更新了之前的認知，但還有很多空白。由這一步引發的諸多方向，都是等待解決的問題。”李金喜說。

李金喜介紹膚紋采集過程

論文發表後，團隊成員們沒有停下腳步，“論文中的數據截至2019年，但我們的儀器現在仍舊不間斷地在各地采樣。我們将首先關注那些可能與基因直接相關的各類先天性疾病。我們希望能夠更多、更深、更全地對一群人連續測量表型數據，從而更系統、更精密地去機械表型之間的關聯。”而這正是複旦大學牽頭的上海市級科技重大專項 “國際人類表型組計劃（一期）”工作的關鍵部分。

“像我們發現的EVI1還有其他多種效應，那麼是否可能以此為聯結，去發現并破解指紋花紋與其他表型之間關聯？”帶着采集箱，團隊再次出發。面對人類表型組這片充滿未解之謎的浩渺“宇宙”，李金喜充滿興奮，并享受其中。

未來還有更多的事要做。

組稿：融媒體中心

文字：趙天潤

攝影：戚心茹、受訪者提供

視頻：王玥、白皓

封面制圖：曹丹青

責編：章佩林

編輯：馮雅雯

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