最近，英國血液學會（BSH）對慢性淋巴細胞白血病（CLL）治療指南進行了更新。主要更新内容如下：1.治療前注意事項；2.一線治療建議；3.複發或難治性疾病的管理；4.對布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）不耐受的處理；5.疫苗接種和預防指導。小編将更新後的主要内容整理如下，供廣大讀者參考。

治療前注意事項

在選擇CLL患者的最佳治療方案時，需要同時考慮患者相關因素（如合并症、伴随用藥、患者偏好）與疾病相關因素（預後與預測）。此外，還應考慮既往治療的反應、毒性以及治療對細胞和體液免疫的影響。建議在每線治療前篩查TP53缺失。應采用IGHV基因突變分析以識别患者亞組。

CLL的一線治療

1. CLL less fit（或不适合化學免疫治療[CIT]）和TP53未突變患者的一線治療

考慮到CLL患者的年齡分布特征，幾乎90%的患者都有合并症，因而，大多數患者屬于“less fit”這一類别。在靶向藥物獲批之前，苯丁酸氮芥-奧妥珠單抗（CO）治療為該患者隊列的國際護理标準。

2. CLL fit和TP53未突變患者的一線治療

氟達拉濱、環磷酰胺和利妥昔單抗（FCR）是既往CLL fit和TP53未突變患者的一線治療标準。在接受一線FCR治療并獲得MRD陰性緩解的IGHV突變患者中，約50%患者可獲得持久緩解并可能實現“功能性治愈”，但其對靶向抑制劑應答的長期持久性尚不明确。因此，FCR仍是目前fit、年輕的IGHV突變以及TP53未突變患者的治療選擇。目前，伊布替尼或acalabrutinib的BTKi一線治療在TP53突變的fit、年輕患者中尚未獲得英國國家衛生和臨床技術優化研究所（NICE）批準。此外，維奈克拉-奧妥珠單抗（VenO）已被允許用于TP53未突變患者，但該療法僅在英國部分城市獲批使用。

3. TP53突變患者的一線治療

NICE批準的針對所有TP53突變CLL患者的一線治療方案包括：VenO、伊布替尼、acalabrutinib以及維奈克拉單藥治療。

越來越多證據表明，BTKi和B細胞淋巴瘤-2抑制劑（BCL2i）加或不加抗CD20單抗是非常有效的一線聯合治療。在65歲以上或CIRS評分>6的患者中，靶向治療的長期療效和耐受性均優于化學免疫治療（CIT）。因此，acalabrutinib單藥持續治療以及12個月固定療程的VenO均已獲得NICE批準。一線伊布替尼單藥治療已獲得NICE批準，在英國用于TP53突變患者。對有或無IGHV突變的患者，伊布替尼和acalabrutinib加或不加抗CD20單抗的療效大緻相同。

建議（NICE批準）

1. 對于不适合CIT的患者（不考慮TP53狀态），建議将VenO或acalabrutinib作為初始治療方案（GRADE IB）。

2. 不推薦苯達莫司汀或基于苯丁酸氮芥的CIT治療（GRADE IB）。

3. NICE批準的TP53突變fit患者的治療方案：acalabrutinib、伊布替尼或維奈克拉單藥治療（對B細胞受體抑制劑有禁忌症的患者）。

4. 對于TP53未突變的fit患者，可采用VenO治療（在英國可通過癌症藥物基金會[CDF]獲得）。

5. 對于TP53未突變但IGHV突變的fit患者，推薦采用FCR進行CIT作為初始治療方案（苯達莫司汀-利妥昔單抗或CO不再推薦）（GRADE IB）。

建議（非NICE批準）

1. acalabrutinib-奧妥珠單抗可作為一線治療選擇（GRADE IB），适用于所有TP53突變或未突變的患者（GRADE IB）。

2. 伊布替尼單藥治療是所有TP53突變或不突變患者的一線治療選擇（GRADE IB）。

3. 目前，BTKi/BCL2i聯合治療在标準風險CLL患者一線治療之外或臨床試驗中尚無結果。

CLL患者整體治療框架見圖1。

圖1 一線治療方案整體框架

複發/難治性CLL患者的治療

目前批準治療複發性CLL的療法是BTKi、BCL2i以及磷酸酰肌醇3-激酶抑制劑（PI3Ki）。關于靶向藥物的推薦使用順序見圖2。若患者使用靶向藥物治療後複發，隻要患者臨床獲益，則應當繼續治療直到後續靶向治療起效。一旦停止治療，則有疾病快速進展的風險。

建議

1. 靶向抑制劑（BTKi或BCL2i單藥使用或與利妥昔單抗聯合治療）是治療複發性CLL的選擇。伊布替尼、acalabrutinib和維奈克拉聯合/不聯合利妥昔單抗治療，已在英格蘭和威爾士獲批用于該适應症（GRADE IB）。

2. 對于BTKi治療後複發的患者，無論TP53突變與否，均可采用基于維奈克拉的治療方案（GRADE IIB）。

3. 對于基于維奈克拉的固定療程治療後複發的患者，根據PFS1持續時間，可考慮采用BTKi或維奈克拉再治療（GRADE III)。

4. 對于伊布替尼不耐受的複發患者，根據不耐受的原因，采用基于維奈克拉的治療或acalabrutinib治療（GRADE IIB）。

5. 對于使用BTKi治療後複發的患者，應繼續使用BTKi治療直到開始替代療法（GRADE III)。

6. idelalisib-利妥昔單抗治療仍舊是不适合/基于BTKi和BCL2i治療難治的複發患者的一種選擇（GRADE IIB）。

7. BTKi和BCL2i治療後的雙重難治性CLL患者應考慮臨床試驗（GRADE III)。

圖2 靶向藥物使用順序選擇

異基因造血幹細胞移植（Allo-SCT）和CAR-T治療

建議

1. allo-SCT是一種适合高危CLL患者的治療方式，主要高危CLL患者類型如下：

（1）CIT、BCRi和/或BCL2i治療中有2種治療失敗，無論TP53狀态如何（GRADE IV）；

（2）BCRi和/或BCL2i治療失敗，且伴有TP53突變（GRADE III）。

2. 适合接受放療的患者應考慮allo-SCT（GRADE III）。

3. 目前，CAR-T治療隻是臨床試驗中的一種選擇。

疫苗接種、預防和COVID-19

建議

1. 所有患者都應在診斷時接種預防肺炎球菌感染疫苗，保存疫苗記錄并避免接種活疫苗（GRADE IV，英國衛生部指南）。

2. 預防肺炎球菌感染的疫苗包括：在接種23價肺炎球菌多糖疫苗後兩個月再接種13價肺炎球菌結合疫苗。對于複發性或有嚴重感染史的患者，應在6周後檢查功能性抗體，從而盡快注射免疫球蛋白（GRADE IV，英國衛生部指南）。疫苗應每5年重複接種一次。

3. 對于複發性或嚴重感染史的患者，應建議預防性使用抗生素（GRADE IV）。

4. 對于有風險的患者應考慮預防肺孢子蟲肺炎（GRADE IV）。

5. 低丙種球蛋白血症是CLL患者的常見症狀。建議以下患者采用免疫球蛋白替代治療：（1）總IgG<4g/l；（2）持續口服抗生素6個月後，仍有複發和嚴重細菌感染；（3）有疫苗記錄表明對多糖疫苗接種無效（NHSE指南）。

6. 建議患者及其家庭成員每年接種流感疫苗。

7. 建議所有患者及其家庭成員接種COVID-19疫苗（英國衛生部指南）。

8. 目前，不建議患者進行COVID-19抗體常規檢測。

9. 對于COVID-19感染并出現症狀5天内的患者，建議采用針對SARS-CoV-2突刺蛋白的單克隆抗體治療(或在無法使用單克隆抗體的情況下進行抗病毒治療)。

參考文獻：

Walewska, RP, Parry-Jones, N, Eyre, TA, Follows, et al. (2022). Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022; 00: 1– 14.

編輯：Wenting

審校：Quinta、Mia

排版：Wenting

執行：Wenting

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