近年來,随着對陰莖勃起功能障礙分子生物學機制的不斷深入研究,勃起功能障礙的基因治療成為可能;目前已有一定的實驗室結果,有望在不久将來能夠應用于臨床。 (一) 勃起功能障礙的基因治療的目的靶基因目前可作為治療的靶基因有以下幾種: PDE5 、PDE3A、iNOS、Ang、α1 receptor subtypes、oxide2sen2sitive guanylyl cyclase subunit s、( IGF)2I、N GF、TGF( TGF2β1 , TGF2β2 , TGF2β3) 、VEGF、hSlo cDNA2human smooth muscle maxi2K+ channel 、COX22 、PGF2α、HO 等。 最有治療價值的基因是那些在陰莖勃起中發揮主要作用的基因。勃起功能障礙通常被認為是陰莖神經末梢或内皮細胞NO 合成下降所緻,或是受NO 誘導發生松弛反應的海綿體平滑肌順應性受損的結果。如果能夠通過基因治療使NOS 的作用加強,增加體内的NO ,即可達到治療目的。因此NOS基因可作為勃起功能障礙治療的目的基因。NO中nNOS 活性與幾種類型的勃起功能障礙有關,可作為一個十分有用的目的基因。由于iNOS 的器官特異性,iNOS 基因也是勃起功能障礙基因治療的理想目的基因。 血管性勃起功能障礙與血管内皮生長因子及TGF 等密切相關,因此以它們為靶基因的轉基因治療亦取得了一定的效果。 大量臨床資料表明, PDE5 抑制劑可有效治療勃起功能障礙,有關PDE5 的轉基因治療方面的研究尚未見報道。 另外,K+ 通道,血管緊張素轉化酶基因(ACE)插入/ 缺失( ID) 的多态性等遺傳學因素也與勃起功能障礙的發病有關,也可選擇作為目的基因。用于勃起功能障礙基因治療的載體,包括質粒DNA 載體和病毒載體等。 (二) 勃起功能障礙基因治療的實驗研究許多學者已經開始進行勃起功能障礙基因治療的動物實驗研究。Champion 等[21 ]為探讨eNOS 是否能夠提高陰莖的勃起功能,構建了eNOS 的腺病毒載體AdCMVeNOS ,并直接注射到老年鼠陰莖海綿體中。轉基因後1 天,經Western 印迹檢測發現eNOS 蛋白表達增加,而且cGMP 的濃度提高。對陰莖海綿體神經刺激時,轉基因鼠陰莖海綿體内壓增加,勃起反應敏感度提高。Garban 等(1977) 用兩種方法對年齡相關的大鼠勃起功能障礙模型進行基因治療,一種方法是在基因水平誘導生成内源性iNOS。他們在老年大鼠(20 月齡) 和高齡大鼠(30 月齡) 皮包埋滲透性泵,泵内含有iNOS 誘導劑,包括L PS ,鼠類INF ,人類TNFα及人類IL21β,泵以導管與陰莖海綿體相連。以成年大鼠(5 月齡) 或未治療的大鼠(20 月齡或30 月齡) 作為對照。治療3～6 天後,測量電刺激( EFS) 海綿體神經誘發的勃起反應,同對照組相比,老年大鼠和高齡大鼠勃起障礙改善,且Western 印迹法,NADPH 硫辛酰胺脫氫酶及NOS活性測定法均表明這些大鼠陰莖中有iNOS 誘導生成。另一方法是從大鼠陰莖平滑肌細胞(RPSMC誘生的iNOS mRNA 克隆出iNOS cDNA ,然後以脂質體作載體,将此cDNA 注射到實驗組大鼠陰莖海綿體中,用外源性補充iNOS cDNA 進行基因治療。治療10 天後,電刺激反應表明大鼠年齡相關的勃起功能障礙得到改善。PCR 可檢測出陰莖中有iNOS基因存在,RT2PCR 及Westem 印迹法也可檢測出i2NOS cDNA 的表達産物。同第一種方法比較,後一種操作簡單,電刺激誘導的勃起反應持續時間長,效果好,而毒副反應少。 Christ 等(1996) 将一種特殊亞型的K+ 通道基因———人類平滑肌maxi2K+ 通道( hslo) 的裸DNA注射入大鼠陰莖海綿體,用電刺激誘導陰莖勃起時的海綿體内壓作為判斷海綿體生理學改變的客觀指标,同僅注射載體的以年齡配比的對照組相比,注射hslo cDNA 的所有大鼠海綿體内壓均非常顯著增加,注射1～3 個月後,該效果仍明顯存在。此基因治療機制可能是通過表達外源性人類K+ 通道基因,加強了海綿體平滑肌細胞超極化,降低平滑肌的興奮性。這種超極化可使L2型電壓依賴性Ca2 + 通道的跨膜轉運被抑制。最終導緻細胞内鈣濃度下降,使平滑肌松弛而誘發勃起。 (三) 基因治療的問題及展望陰莖為體表器官,目的基因及其産物很容易轉運到海綿體内。轉基因中可用止血帶壓迫陰莖根部來阻止基因及其産物進入全身血液循環,直至這些基因或其産物被靶細胞吸收。此外,靜止狀态時,陰莖内血流很慢(約5ml/ min) ,這可進一步增加基因及其産物的吸收。另外,陰莖血管平滑肌的更新很慢,因此,一個新轉染的基因可起效數周至數月。一個勃起功能障礙患者每年接受3～4 次基因注射,無需其它治療便可保持其勃起功能。其次,海綿體平滑肌存在縫隙連接,使其成為一個功能性合胞體,因此,即使少數細胞轉染目的基因,也足夠産生有效的生理反應。以上都是基因治療的有利因素。 目前,勃起功能障礙的基因治療仍停留在實驗室階段,尚未應用于臨床。同其它疾病的基因治療一樣,還存在許多問題: (1) 轉入基因的有效性,如何減少轉入基因的降解; (2) 轉入基因的特異和或定向性表達,組建具有調控序列的基因; (3) 尋找最有價值的目的基因,構建組織特異表達載體; (4) 轉入基因的精确調控等。 随着分子生物學的深入研究,轉基因療法将成為臨床上治療勃起功能障礙的有效方法之一。

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