生命世界：探索我們自身的奧秘

　　SNP決定了每個人自身的“個性”。基因組研究還可以幫助人們重新認識生命的進化過程

　　□撰文/葛曉萌

　　我們從哪裡來？

　　我們之間為什麼不一樣？

　　我們和其他的生物有什麼不同？

　　好奇心是推動人類進步的原動力，文明産生以來，人類對自身以及生命奧秘的探索就從未停止過。時間進入20世紀，科學家們逐漸認識到每個生命體的細胞所包含的DNA（即基因組，部分病毒是RNA）是生物物種遺傳信息的攜帶者，可以代表該個體遺傳的特點，也就是說，生命的奧秘就隐藏在這些由A、T、C、G四種堿基排列而組成的四字天書之中。要揭開生命以及人類自身的奧秘，發現和解釋具有普遍意義的生命現象和它們的變化、内在規律和相互關系，就需要從基因組整體層面上研究其中所包含的基因，基因的結構與功能，基因之間、基因和非編碼區之間乃至基因組之間的關系等問題。實現這一切的基礎就是全基因組序列的測定。

　　緣起人類基因組計劃

　　人類基因組計劃由美國科學家于1985年率先提出，1990年正式啟動，并最終由美、英、法、德、日和中國科學家共同完成。幾乎在同時，美國塞萊拉基因技術公司單獨啟動了人類基因組的測序計劃。這一價值達30億美元的計劃旨在對人類基因組進行精确測序，發現所有人類基因并确定其在染色體上的位置，明确所有基因的結構和功能，破譯人類全部遺傳信息，使人類能夠在分子水平上全面認識自我。

　　2001年2月12日，政府資助的人類基因組計劃團隊與美國塞萊拉基因技術公司分别在《自然》與《科學》雜志上公布了人類基因組精細圖譜及初步分析結果，包含基因的數目、分布特點等内容。兩個團隊采取了不同的測序策略，得到的結果卻驚人的相似，讓我們對人類基因組有了一個初步的認識：人類基因總數在3萬個到3.5萬個之間；基因組中存在着基因密度較高的“熱點”區域和大片不攜帶人類基因的“荒漠”區域；大約1/3以上基因組包含重複序列；所有人都具有99.99%的相同基因，任何兩個不同個體之間大約每1000個核苷酸序列中會有一個不同，稱為單核苷酸多态性（SNP），每個人自己的一套SNP對“個性”起着決定性的作用等等。

　　基因組測序的工作量是非常大的，人類全基因組約有30億堿基對，測一遍要完成6千萬測序道的測序量（每道500核苷酸），需要300台毛細管測序儀全負荷運行一年，而完成其精細圖至少需要8倍的工作量。巨大的工作量及其對于全人類的重要意義決定了人類基因組相關的科學研究需要廣泛的國際合作。

　　更加細化的後續工作

　　随着人類基因組計劃的開展，國際上陸續開展了一系列針對人類基因組不同側面的進一步研究，其中比較有代表性的是國際人類基因組單體型圖計劃和癌症基因組計劃。

　　國際人類基因組單體型圖計劃（簡稱HapMap計劃，2002年啟動，2005年完成），由來自日本、英國、加拿大、中國、尼日利亞和美國的科學家及資助機構合作完成，所産生的全部數據免費向公衆開放。該項目通過比較不同個體的基因組來識别人類基因組上的遺傳多态位點，并确定它們的形式、位置以及在不同人群中的分布狀況，繪制完成了第一張人類醫學遺傳多态性圖譜。将這種多态性與罹患特定疾病的風險、對藥物和環境因子的個體反應差異等性狀聯系起來，可以促進對疾病遺傳基礎的研究，為預防、診斷和治療疾病提供新的方法，并為個性化治療的實現奠定基礎。

　　為了更好地了解中國（東亞）人的基因與複雜性疾病的關系，中國科學家主持開展了炎黃計劃，拟選取包括漢族、中國少數民族、東亞地區不同國家人群在内的100個人類個體，建立東亞人種特異性的高密度、高分辨率的醫學遺傳圖譜，并利用該圖譜建立可以用于篩查疾病相關基因的分子标記集，來大規模篩查中國（東亞）人群特異性疾病。目前，首個中國個體的基因組序列圖譜（定名“炎黃一号”）的繪制和分析工作已經完成。

　　更進一步的，2008年1月，英國、美國和中國科學家啟動了國際千人基因組計劃，拟測定選自世界各地（取樣範圍非常廣泛，幾乎包括所有的人種）至少1000個人類個體的全基因組序列，繪制迄今為止最詳盡的、最有醫學應用價值的人類基因組遺傳多态性圖譜，以期更快地鎖定與疾病相關的基因變異位點，更快地開發常見疾病的預防、診斷和治療的新策略。其中的黃種人基因組研究，将使中國基因組科學和相關醫學的研究直接跨入世界先進行列。

　　癌症基因組計劃于2006年首先在美國啟動，有越來越多的國家逐漸參與其中。作為人類基因組計劃向醫學等實踐領域的延伸，癌症基因組計劃将運用目前已有的知識、工具和手段，通過比較癌細胞和正常細胞在DNA序列水平上的差異，找到與癌症相關的DNA變異，然後再運用各種新技術進一步找到緻癌的原因，真正破解癌症緻病的機理。美國科學家近日首次成功完成了一個癌症患者的基因組測序，研究人員将患者的腫瘤基因組與其正常基因組進行了比較，最終在患者的腫瘤DNA中發現了10個可能與所患癌症有關的遺傳突變，其中8個很罕見，它們所處的基因之前從未被認為與該疾病有關。作為一項龐大的創新性研究計劃，癌症基因組計劃預計投資1億美元，其工作量與創新程度将遠遠超過人類基因組計劃，規模相當于1000個，甚至10000個人類基因組計劃。全球科學家希望協力逐一解開所有癌症的秘密，進而建立一個共享數據庫。屆時，這一計劃就能真正造福于人類。

　　生命科學研究的新紀元

　　人類基因組測序工作的完成為人類生命科學研究開辟了一個新紀元，對整個生物學研究以及我們自身都具有深遠的影響和重大意義。對于生命奧秘的探索，如果說此前人們還一直在混沌中碰壁，那麼人類基因組計劃的完成無疑是一線曙光，它開辟了從基因組層面上整體研究生命現象的新領域，并為這一領域的研究照亮了方向，帶動了整個基因組學相關的系統研究，無數年來人們孜孜探求的生命奧秘呼之欲出。

　　認識生命現象當看到用如天書般晦澀難懂的ATCG組成的序列來呈現生命的信息時，你不必太過驚訝，也無須皺眉，科學家們正在逐步掌握功能基因組學這把鑰匙，從浩如煙海的序列信息中提取功能信息，完成對生命密碼的解析。有人将人類基因組計劃比作生命周期表，因為它不再是從研究個别基因着手，而是力求在細胞水平解決基因組問題，在全基因組序列測定的基礎上，同時研究所有基因及其表達産物，從整體基因組水平研究基因及其産物在不同時間、空間、條件下的結構、功能及活動規律，以建立對生命現象的整體認識。目前，研究者廣泛運用芯片、EST、SAGE等新技術，對基因的表達展開全面研究（轉錄組研究），也通過蛋白質芯片、标準化雙向蛋白質凝膠電泳、色譜、質譜等分析手段對人類可能存在的幾十萬種蛋白質或多肽的特征和功能進行研究（蛋白組研究）。如現在國際上廣泛開展的幹細胞功能基因組相關的研究就使人們從整體層面上對細胞的分化、反分化、發育調控等細胞生物學問題有了深入的認識。

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