鳴佐大戰斷手是在《火影忍者》第698集中,佐助因為不認可鳴人所選擇的道路而與他成為敵人,曾經的好兄弟再度站在對立面上,鳴人一直想将佐助引導回正途,兩人在終結之谷中展開最後一戰,他們全都拼盡全力,最後打成平手,各斷一臂。
佐助和鳴人之間的關系亦敵亦友,佐助的心中有着深深的仇恨,他想要得到更強的力量為宇智波一族複仇,看着鳴人一步步崛起,他知道忍者學校無法帶給他足夠的力量,所以在終末之谷将鳴人打敗後,他叛離了木葉村,投靠大蛇丸。
再次見面後,佐助已經不是當初那個一起并肩作戰的夥伴,而是冷酷無情的敵人,他毫不留情的攻擊鳴人和櫻,投靠大蛇丸後,佐助的實力變得深不可測,最後他将大蛇丸吸到異空間,擺脫了大蛇丸的統治并打敗鼬,複仇成功。
在與四位火影進行交談後,佐助決定守護木葉村,并希望成為火影改變木葉的政治體制,可惜他的理念得不到認可,也因此和鳴人走向相反的道路,終極之戰後,兩人重歸于好,佐助跟随鳴人回到木葉村,再次成為木葉村的一員。
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