慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種可以預防和治療的常見病，其特征是持續存在的呼吸道症狀和氣流受限。最新的大型流行病學調查顯示，慢阻肺已成為與高血壓、糖尿病等量齊觀的疾病，由于其高緻死率及緻殘率，構成了重大的疾病負擔。慢阻肺患者存在多種危險因素，易合并真菌定植或感染，影響預後。

1、慢阻肺與真菌

2017年Respirology雜志發表的綜述指出，真菌定植及感染在慢阻肺患者中并不少見，臨床意義尚不明确，可能被低估。

> 氣道局部的微生态對于慢阻肺有重要作用，包括細菌真菌及病毒。

> 慢阻肺患者急性加重期曲黴菌分離率可高達16.6%，随訪期仍可達14.4%。在一項觀察性研究中，曲黴菌分離的增加可能引起近一年的慢阻肺急性加重頻率增高。痰液曲黴菌培養陽性與中性粒細胞計數增高相關。

> 香煙煙霧可增加白色念珠菌的生長、粘附及免疫刺激活性，導緻口腔念珠菌患病率升高。

侵襲性真菌病患者中慢阻肺人群比例較高

研究1：一項早期的流行病學調查涵蓋全美1000多家醫療機構，11,881例IFI患者。其中，最易發生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。

研究2：ICU中侵襲性真菌病患者的基礎疾病分布提示，在非血液惡性腫瘤合并侵襲性曲黴菌病患者中，COPD是最常見的基礎疾病，其餘包括實體器官移植、自身免疫系統疾病（化療）、肝髒衰竭以及其他多種基礎疾病。

研究3：中國一項曆時10年（1997-2008），在16個研究中心進行的肺部真菌流行病學回顧性調查顯示，除血液惡性腫瘤患者外，其他最常見的基礎疾病為實體腫瘤（14%）、COPD（11%）、肺結核（10%）以及糖尿病（10%）。

2、慢阻肺合并真菌感染的危險因素

> 國内研究指出，慢阻肺合并侵襲性肺部真菌感染時存在免疫受損；

> 營養障礙增加了慢阻肺患者的感染風險；

> 單因素分析顯示年齡、住院時間、血漿白蛋白、激素療程、抗生素種類和療程，侵襲性診療操作均為AECOPD繼發真菌感染的相關危險因素。

定植是指微生物在人體特定部位定居，并依靠人體提供營養物質不斷生長、繁殖後代，最大的特點是「多數不引起機體應答反應」。

感染時，機體會出現相應的表現，包括臨床症狀和實驗室指标的變化，如發熱、呼吸道症狀惡化、影像學進展、感染指标異常……

> 定植是病原體攜帶的一種形式，也可以是病原體傳播的潛在來源

> 微生物與宿主的相互作用決定其臨床表型

> 鑒别定植與感染需要全面分析

常見菌種：念珠菌、曲黴菌

1、一項回顧性研究納入了2014年1-12月四川省人民醫院呼吸與危重症醫學科的112例慢性阻塞性肺疾病、肺源性心髒病患者，培養出念珠菌106株，煙曲黴菌7株，其中45株引起感染（39.82%，念珠菌43株，曲黴菌2株），68株為定植（60. 18%，念珠菌63株，曲黴菌5株）。

2、本課題組回顧性分析了2016年1月~2017年12月于中南大學湘雅二醫院呼吸與危重症醫學科因慢性阻塞性肺疾病急性加重而住院的患者830例，痰培養真菌陽性66例，其中臨床診斷真菌感染50例，定植或标本污染16例，共培養出52株病原體（34株念珠菌、17株曲黴菌、1株未分類真菌）。

（一）慢阻肺與念珠菌

慢阻肺患者肺部結構及功能的病理改變，防禦能力下降，且大多存在香煙煙霧或其他環境刺激物的暴露史，合并以下危險因素時，易繼發念珠菌定植或感染。

念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高達80%；呼吸道定植最為常見，以白念珠菌感染為主。

一項為期4年的研究，納入6個中心的803例患者，其中214例（26.6%）存在呼吸道念珠菌定植。定植菌檢出率最多為白念珠菌（68.7%），其次是光滑念珠菌（20.1%）和熱帶念珠菌（13.1%）。

1、慢阻肺與念珠菌定植

2016年，IDSA在指南中認為：自呼吸道分泌物分離的念珠菌通常為定植菌，很少需要抗真菌治療（強推薦；證據級别中）。

然而，念珠菌定植和臨床感染是否有關？——可進展為侵襲性念珠菌病

一項早期的随機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入182例患者，均在ICU住院≥3天，随機接受氟康唑或安慰劑治療，收集不同部位标本進行真菌培養，觀察其發展為侵襲性念珠菌病的情況。

結論：ICU念珠菌定植患者進展成侵襲性念珠菌病的百分比顯著高于非念珠菌定植患者。

是否需要對發生念珠菌定植的患者進行處理？——對定植患者抗真菌治療可降低真菌感染發生率

一項前瞻性、随機、雙盲、安慰劑對照研究，納入接受機械通氣治療至少2h患者204例，其中98例存在念珠菌定植，随機将患者分為兩組，分别給予氟康唑100mg/日或安慰劑治療，觀察兩組患者念珠菌感染情況。

結論：對存在念珠菌定植患者進行抗真菌治療組患者念珠菌感染發病率顯著低于安慰劑組。

去定植治療是否會改善患者預後？——可改善機械通氣患者VAP的發生率

一項研究回顧性分析2012年7月至2016年6月期間，入住浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院重症監護病房（ICU）的下呼吸道分泌物培養到念珠菌的危重機械通氣患者，分為抗真菌治療組和未進行抗真菌治療的對照組。

結論：下呼吸道分泌物培養到念珠菌的危重機械通氣患者進行抗真菌治療，可以減少MDR細菌的分離率和VAP的發生率，并縮短機械通氣時間、入住ICU時間和總住院時間。

因此，雖然呼吸道分泌物分離出的念珠菌通常為定植菌，但适當的幹預可使重症患者明顯獲益。

2、慢阻肺合并念珠菌感染

念珠菌屬是人體正常菌群之一，定植于人體與外界相通的各個器官。内源性感染是念珠菌主要的感染途徑，在慢阻肺患者中，已報道的病例主要包括口咽部、呼吸道、消化道及血液感染。

其中，口腔念珠菌病依據典型臨床表現及塗片檢查即可診斷；肺念珠菌病應從宿主因素、臨床表現、微生物學三方面綜合考慮；食管念珠菌病确診需依據内鏡活檢病理證實；念珠菌血症的診斷有賴于血培養念珠菌屬陽性，同時患者需有相應的臨床症狀和體征。

① 慢阻肺是念珠菌感染的危險因素

慢阻肺是念珠菌食管炎的危險因素：一項關于65歲以上人群念珠菌食管炎的病例-對照研究，對56例通過内鏡取活檢标本确診的食管念珠菌病患者和56名對照進行分析。念珠菌食管炎患者慢阻肺患病率顯著高于對照組（39.3% vs. 12.5%）。

慢阻肺是念珠菌血症的危險因素：意大利的一項多中心病例-對照研究，根據年齡、入院時間和住院時間，将出現念珠菌（病例）的患者與無念珠菌（對照組）的患者進行比較。通過logistic回歸分析确定了念珠菌的風險因素，并建立了新的風險評分，得分＞3分為念珠菌血症高風險。

慢阻肺患者容易出現口腔念珠菌感染？——慢阻肺及其藥物影響口腔健康狀況

一項橫斷面病例-對照研究，評估和比較慢阻肺患者與對照組之間齲齒、缺牙和補牙（DMFT），口腔衛生指數簡（OHI-S），牙周病指數（PDI）評分，以及念珠菌的存在(菌落數) [CFU])，反映兩組口腔健康狀況的差異。結果顯示6個月以上慢阻肺藥物治療（主要為LABA ICS）的患者口腔健康狀況較正常對照組差，念珠菌菌落數顯著升高。

② 慢阻肺合并口腔念珠菌感染

鵝口瘡是口腔念珠菌感染的重要體征

一項觀察性隊列研究對13647例使用ICS治療的慢阻肺患者及9161例非ICS治療的慢阻肺患者進行分析，結果表明ICS治療可增加慢阻肺患者鵝口瘡的發生率。

慢阻肺合并口腔念珠菌感染與ICS相關，鵝口瘡的發生率随ICS使用劑量而增加

對于拟診為慢阻肺合并念珠菌感染的患者，口腔粘膜白斑是指導臨床治療的重要體征

本課題組回顧性分析2016年1月~2017年12月我科因慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者830例，将臨床診斷的50例慢阻肺合并真菌感染的患者依據感染菌種進行分組，再依據是否接受抗真菌治療進行亞組分析。

慢阻肺患者使用糖皮質激素治療可以增加口腔念珠菌感染的風險，主要表現為口腔黏膜白斑。本研究中接受抗真菌治療的合并念珠菌感染患者與未接受治療者相比口腔黏膜多伴有白斑，這與以往的研究相符。

③ 慢阻肺合并食道念珠菌感染

慢阻肺合并食管念珠菌感染與ICS相關

一項研究納入了49例使用ICS治療的患者及700例健康對照，研究食管念珠菌病的發病情況，ICS組發病率（37%）顯著高于對照組（0.3%），且合并糖尿病的患者感染率顯著高于非糖尿病患者。

食管鏡下可見類似口腔念珠菌病的白色斑塊：

PAS染色可見假菌絲和囊胚侵入食管粘膜：

④ 慢阻肺合并肺念珠菌感染

慢阻肺合并肺念珠菌感染确診率低，國外僅有少量病例報道，國内研究以臨床診斷為主。這是國外的一例典型病例：

66歲男性患者，診斷慢阻肺5年，長期吸入福莫特羅、異丙托溴铵。

因咳嗽、咳痰、痰中帶血，呼吸困難加重入院。

體查：SpO2 89%。

診斷為光滑念珠菌肺炎，伏立康唑治療後患者症狀改善，複查CT有明顯好轉。

治療關鍵在于控制感染源及早期有效的抗真菌治療；綜合考慮感染部位、菌種、宿主因素以及藥物特點, 選用優化給藥方案。

•對于确診肺念珠菌病的患者，應盡快進行抗真菌治療；

•非中性粒細胞減少患者：首選氟康唑或棘白菌素類藥物；

•中性粒細胞減少患者：首選棘白菌素類或伏立康唑 ；

•聯合用藥：對高度懷疑肺念珠菌病且病情嚴重的患者是否可以采用不同作用機制的抗真菌藥物聯合治療；

•療程：應持續至症狀消失，或支氣管分泌物真菌培養連續2次陰性，或者肺部病竈大部分吸收、空洞閉合。

慢阻肺患者口腔護理可有效降低ICS相關口腔念珠菌病

一項基于中國人群吸入激素（ICS）相關口腔念珠菌病的Meta分析指出，積極護理可顯著降低ICS相關口腔念珠菌病，使用藥物或碳酸氫鈉進行漱口或口腔護理有效率高于生理鹽水或清水。

（二）慢阻肺與曲黴菌

1、慢阻肺合并曲黴菌定植

在COPD合并IPA診斷标準中，對于定植是有明确概念的：慢阻肺患者采自下呼吸道樣本曲黴菌培養陽性，但無呼吸困難急性加重、氣道痙攣或新發肺部浸潤。

曲黴菌定植在慢阻肺患者中較常見

馬德裡教學醫院的一項回顧性研究納入了14618例慢阻肺患者，239 例患者下呼吸道标本中分離出曲黴菌，檢出率為16.3/1000例，其中53例（22.2％）符合IPA的拟診标準（3.6/1000例）。可見緻病的比例是相當低的。

曲黴菌定植患者使用糖皮質激素劑量更大，治療時間更長

一項回顧性研究納入了慢阻肺急性加重患者中23例曲黴菌定植患者及69例患者并進行配對分析。使用糖皮質激素是慢阻肺患者曲黴菌定植的危險因素。

2、慢阻肺合并侵襲性曲黴菌病

慢阻肺是IPA的中危因素

慢阻肺合并侵襲性曲黴菌病發生率高

一項針對2000年1月—2007年12月239位診斷為COPD并獲得下呼吸道曲黴培養陽性患者的回顧性研究發現，COPD患者的侵襲性肺曲黴病（IPA）發病率由2000年的7例/1000住院患者上升到2007年的13例/1000住院患者。

Thorax的一項研究顯示，慢阻肺患者常合并侵襲性肺曲黴病

IPA的最大人群來自慢阻肺，住院的慢阻肺病人中，1.3-3.9%出現培養陽性的IPA；曲黴培養敏感性低，慢阻肺合并曲黴的實際發病率更高。慢阻肺合并IPA的病死率較高，未治療的IPA死亡率高。延遲診斷IPA預後差。

COPD合并IPA診斷标準是比較明确的

确診IPA：

從3個月内新發的肺内病變由細針吸取或活檢獲得标本，經組織學或細胞學檢查發現菌絲其形态與曲黴菌一緻且有相關組織損害證據，并伴有下述任何一項：

1）采自下呼吸道樣本曲黴菌培養陽性；

2）血清煙曲黴抗體/抗原檢查陽性（包括沉澱素）；

3）用分子學、免疫學和/或培養方法證實病理檢查觀察到的菌絲為曲黴菌菌絲。

拟診IPA：

同确診檢查但除外1，2，3項或經常使用激素治療的重度（Ⅲ級或Ⅳ級）COPD患者，近期出現呼吸困難急性加重，具有提示性肺部影像學改變（胸片或CT掃描，3個月内）以及下述一項檢查：

1）采自下呼吸道樣本曲黴菌培養和/或鏡檢陽性；

2）血清煙曲黴抗體檢查陽性（包括沉澱素）；

3）連續2份血清GM檢查陽性。

疑診IPA：

經常使用激素治療的重度（Ⅲ級或Ⅳ級）COPD患者，近期出現呼吸困難急性加重，具有提示性肺部影像學改變（胸片或CT掃描，3個月内），但無下呼吸道樣本曲黴菌培養或鏡檢或血清學檢查陽性結果。

另外，COPD 合并 IPA 患者最顯著的臨床特征是抗生素抵抗的非特異性肺炎和呼吸困難的加重，且曲黴菌感染導緻的喘息加重常在初始治療獲得臨床好轉後出現。

當激素依賴的重度或極重度COPD患者接受大劑量激素和廣譜抗生素治療時仍存在嚴重呼吸困難，尤其是胸部X線片出現新發病竈和（或）痰液檢查發現曲黴菌者，應高度警惕IPA，需及時治療。

慢阻肺合并IPA影像表現為空洞、胸腔積液、結節、實變、浸潤影。

影像學特點缺乏特異性，以「氣道侵襲性」為主。

3、慢阻肺合并IPA的病例分享

58歲男性患者，診斷慢阻肺3年。因反複咳嗽咳痰氣促3年，再發加重伴咯血1 月入院。

體查：體溫：36.0℃，脈搏：87次/分，呼吸：20次/分，血壓：166/104mmHg；慢性病容，桶狀胸，雙側呼吸動度對稱，語顫無增強，雙肺叩診過清音，雙肺呼吸音粗，右上肺少許幹羅音，雙肺未及胸膜摩擦音。

肺部CT：右上肺滲出

支氣管鏡：雙肺支氣管炎症改變，右上葉前支靠後亞分支見黃色膿栓，餘1-4級支氣管内可見少許膿性分泌物。

• 血象正常，ESR 70mm/h ↑, CRP 19mg/L↑ ,PCT 0.14ng/ml ↑，多次病原學檢查、支氣管灌洗液檢查陰性。

• 病理：炎性支氣管粘膜組織及肺組織，竈性肺泡上皮增生活躍，間質纖維增生及玻變，較多淋巴細胞、漿細胞混有粒細胞浸潤，免疫熒檢查真菌（ ），PSA染色見個别可疑真菌菌絲，考慮真菌感染可能性大。

• 最終診斷：慢阻肺合并侵襲性肺曲黴病

• 予伏立康唑6mg/kg（首劑）4mg/kg靜滴Q12H（維持）抗真菌以及止血對症治療，患者好轉出院序貫口服治療。

4、慢阻肺合并IPA的治療

慢阻肺合并IPA預後差，早診斷早治療可改善預後。

由于慢阻肺合并IPA存在着早期診斷率低，死亡率高等特點，因此研究探索慢阻肺合并IPA 的診治策略顯得非常重要。

治療參考IDSA2016曲黴菌病診斷治療指南

1、推薦使用伏立康唑作為主要治療用藥（強烈推薦、證據級别高）；

2、對于強烈懷疑IPA的患者，有必要在進行診斷性評估的同時，盡早開始抗真菌治療（強烈推薦、證據級别高）；

3、替代治療用藥包括兩性黴素B脂質體（強烈推薦、證據級别中等）、艾沙康唑（強烈推薦、證據級别中等）或兩性黴素B其他脂質制劑（較弱推薦、證據級别低）；

4、對于确診為IPA的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素聯合抗真菌治療（較弱推薦、證據級别中等）；

5、不推薦棘白菌素作為初始治療藥物（強烈推薦、證據級别中等），但棘白菌素可用于對唑類及多烯類抗真菌藥物存在禁忌證的患者（較弱推薦、證據級别中等）；

6、IPA患者抗真菌治療至少持續6～12周，療程取決于疾病部位、免疫抑制的持續時間及疾病改善情況（強烈推薦、證據 級别低）；

7、對于成功治療的IPA且後續仍需維持免疫抑制狀态者，應予二級預防治療防止複發（強烈推薦、證據級别中等）。

慢阻肺合并曲黴菌感染的預防

預防原則：盡量減少甚至清除環境中的曲黴菌，減少 COPD 患者曲黴菌暴露的機會。

常用方法：包清除積灰、設立屏障、佩戴高效能面罩、避免接觸植物、鮮花、裝修、施工場地及避免園藝、施肥勞作等。

四、小結

> 慢阻肺患者存在多種危險因素，易合并真菌定植或感染，主要為念珠菌及曲黴菌。

> 慢阻肺患者合并念珠菌定植，在機體免疫力低下時，可引起宿主患病，感染部位多見于口咽部、食管及呼吸道。

> 慢阻肺是并發侵襲性曲黴菌病的高危因素，同時曲黴菌定植可加重局部的炎症反應，并增加内源性感染的風險。

> 慢阻肺患者真菌定植或感染，一方面會加重肺部炎症反應，另一方面，通過真菌與細菌的相互作用，可增加細菌感染的風險，進而延長治療時間、導緻不良預後，早期診斷及治療可使患者獲益。

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專家介紹

陳燕

中南大學湘雅二醫院呼吸與危重症醫學科教授，主任醫師，博士生導師；中華醫學呼吸分會全國青年委員；中華醫學會呼吸分會慢阻肺學組委員；中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會循證醫學學組副組長。

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